乳腺癌的动态演变：肿瘤异质性、治疗适应与微环境重塑

每年10月是乳腺癌意识月（Breast Cancer Awareness Month），这一主题不仅关乎乳腺癌的公众认知，也让人们持续关注乳腺癌发生、发展及治疗过程中尚待深入理解的生物学问题。随着研究不断深入，乳腺癌的复杂性逐渐显现：肿瘤并非由一群特征完全一致的细胞组成，其内部不同细胞群体可能具有不同的分子特征和功能状态，而这些差异还会随着疾病进展、治疗干预及周围环境的变化而不断演变。

乳腺癌的特征并非一经形成便固定不变。肿瘤内部原本存在的细胞差异，可能影响不同细胞对治疗压力的响应；治疗过程又可能改变细胞群体的组成，或促使部分细胞调整自身状态。与此同时，癌相关成纤维细胞、免疫细胞及细胞外基质等微环境组分，也会通过局部信号交流影响肿瘤细胞的行为，并在肿瘤发展的过程中发生相应变化。

因此，理解乳腺癌不能仅停留在某一时间点的分子特征，还需要关注肿瘤内部的差异如何影响后续演变、治疗压力如何改变细胞的生存与适应，以及肿瘤细胞和微环境如何相互作用。这些过程共同构成了乳腺癌动态演变的重要组成部分，也是理解其疾病进展与治疗反应差异的关键。

一、肿瘤异质性：乳腺癌的变化始于内部差异

图1. 乳腺癌的肿瘤间和肿瘤内异质性（DOI: 10.1186/s40164-022-00363-1）

乳腺癌的异质性并不只是不同患者之间的分子特征存在差异，同一个肿瘤内部也可能同时存在具有不同生物学特征的细胞群体。这些差异既可能源于不同细胞积累的遗传改变，也可能表现为受体表达、信号通路活性、增殖状态及应激反应的不同。即使细胞具有相近的遗传背景，其所处的局部环境和转录调控状态也可能使它们表现出不同的功能特征。

HER2 阳性乳腺癌能够体现这种异质性对肿瘤整体特征判断的影响。HER2 阳性描述的是肿瘤的特定分子属性，但并不意味着所有肿瘤细胞都具有完全一致的 HER2 蛋白水平或 ERBB2 基因扩增状态。部分肿瘤在不同区域之间存在明显差异，而这种异质性与特定 HER2 靶向治疗背景下较差的治疗反应有关。当不同细胞群体对同一信号的依赖程度不一致时，肿瘤整体的阳性状态便不足以概括内部所有细胞的生物学特征。

这种差异也不只存在于受体表达层面。肿瘤细胞可能处于不同的增殖状态，具有不同的信号通路活性，或对缺氧、炎症等外界刺激表现出不同反应。与此同时，肿瘤内部的空间结构也会影响细胞所接触的基质、营养条件和免疫信号，使具有相似分子背景的细胞在不同区域呈现出不同状态。

还需要区分的是，细胞群体之间的遗传差异与细胞状态的可塑性并不相同。前者可能随着不同亚克隆的形成和扩增而积累，后者则意味着细胞能够在一定条件下调整自身的基因表达及功能状态。两种变化可能同时存在，也可能在不同疾病阶段发挥不同作用。

因此，乳腺癌的异质性不仅描述了肿瘤在某一时间点的复杂程度，也决定了它面对后续变化时可能具有怎样的生物学基础。当治疗施加新的压力时，原本存在的细胞差异可能被进一步放大，而细胞状态的可塑性又为肿瘤产生新的适应方式提供了可能。

二、治疗适应：治疗压力如何改变肿瘤的组成与状态？

图2. 治疗压力下的克隆选择与耐药演变（DOI: 10.1038/s41523-021-00363-0）

治疗并不是简单地将所有肿瘤细胞按照相同程度逐一清除。不同细胞对同一种干预可能具有不同的敏感性，治疗改变了原有的生存条件，也就改变了哪些细胞更容易存活、扩增或维持原有功能。由此产生的治疗反应变化，既可能来自细胞群体组成的改变，也可能与存活细胞进一步调整自身状态有关。

在激素受体阳性乳腺癌中，雌激素受体相关信号与细胞增殖密切相关，CDK4/6 则是连接细胞周期调控与增殖活动的重要环节。CDK4/6 抑制能够限制部分肿瘤细胞进入后续细胞周期，但这种抑制并不一定使所有细胞长期停留在相同状态。部分细胞可以通过其他细胞周期调控环节维持增殖活动，例如借助 Cyclin D1–CDK2 相关信号绕过对 CDK4/6 的依赖；RB1 功能缺失或 CCNE1 扩增也可能参与特定模型中的耐药形成。

这些机制说明，治疗压力不仅会影响细胞能否继续增殖，还可能改变细胞维持增殖所依赖的信号网络。当原有的调控环节受到抑制时，其他环节的活动可能变得更加重要，从而使细胞呈现出不同于治疗前的反应。不过，治疗早期出现的信号调整与经过持续选择后形成的稳定耐药并不等同，其具体机制也会受到乳腺癌分子背景及治疗条件的影响。

与此同时，细胞群体组成的变化可能与上述过程同时发生。假如肿瘤原本就包含对治疗较不敏感的细胞，治疗后这些细胞可能相对富集，使残留肿瘤呈现出不同于治疗前的分子特征。这并不意味着所有存活细胞都新获得了耐药能力，也不意味着某个群体比例的上升必然由特定信号通路驱动。群体组成发生变化与单个细胞改变状态，是需要分别理解的两种过程。

由此也可以重新理解前述 HER2 阳性乳腺癌中的异质性。当肿瘤内部不同细胞对 HER2 相关信号的依赖程度并不一致时，靶向治疗所施加的选择压力可能对不同细胞群体产生不同影响。治疗后的肿瘤不仅可能在细胞数量上发生变化，也可能在受体表达和下游信号活动方面呈现新的分布。

因此，乳腺癌的治疗适应并不是一个单纯由耐药突变解释的过程。治疗前的异质性影响哪些细胞更容易存活，细胞状态的可塑性则可能改变存活细胞的行为，而信号网络的调整为这些变化提供了具体的分子机制。更进一步，这些过程并非完全发生在肿瘤细胞内部，周围微环境也可能改变细胞面对治疗压力时的反应。

三、微环境重塑：肿瘤的适应并非只由肿瘤细胞决定

图3. 乳腺癌微环境中的细胞相互作用（DOI: 10.1186/s40164-022-00363-1）

乳腺癌细胞始终处于由基质细胞、免疫细胞、血管相关细胞和细胞外基质共同构成的局部环境中。微环境并非肿瘤生长之后才被动形成的背景，它能够通过细胞间信号交流及组织结构变化，影响肿瘤细胞的增殖、存活和应激状态。与此同时，肿瘤细胞也能够通过分泌信号分子、改变基质及影响免疫细胞功能，持续重塑周围环境。

癌相关成纤维细胞是这一双向关系的重要组成部分。它们能够改变细胞外基质的组成和组织结构，并释放多种生长因子、细胞因子及其他信号分子。这些变化可能影响肿瘤细胞接收到的局部信号，也可能改变细胞与周围基质之间的相互作用。由于癌相关成纤维细胞本身也具有功能异质性，其对乳腺癌细胞的影响并不总是相同，而是取决于具体细胞状态及所处的组织环境。

免疫细胞与肿瘤细胞之间的交流，则进一步说明微环境如何参与治疗适应。在部分 ER 阳性乳腺癌研究模型中，肿瘤相关巨噬细胞所参与的炎症信号交流，可伴随肿瘤细胞 NF-κB、STAT3 和 ERK 等信号的激活，并影响 ERα 的活性。这意味着，肿瘤细胞对激素信号的响应并非只由受体表达决定，周围细胞产生的炎症信号也可能改变相关调控网络，从而影响其对内分泌治疗压力的反应。不过，这类作用具有特定的模型和环境背景，不能据此认为所有肿瘤相关巨噬细胞都会促进乳腺癌耐药。

微环境对肿瘤演变的影响，还可能延伸到转移过程中。乳腺癌细胞从原发肿瘤进入其他组织后，需要面对不同的基质结构、细胞组成及免疫环境。原发肿瘤中具有生存优势的细胞，并不一定能够在远处器官中持续生长；相反，新的组织环境也可能进一步筛选能够适应当地条件的细胞群体。因此，转移不仅涉及肿瘤细胞自身特征的变化，也与肿瘤细胞和远处器官环境之间的适配有关。

将这些过程联系起来，可以看到微环境并不是独立于肿瘤异质性和治疗适应之外的第三个因素。肿瘤内部不同细胞群体可能对同一种局部信号产生不同响应，而微环境的变化又可能改变这些细胞的相对生存优势；反过来，存活和扩增的肿瘤细胞也可能进一步改变基质结构、炎症信号及免疫细胞状态。三者由此形成相互影响的动态过程，但具体关系会随乳腺癌亚型、疾病阶段和治疗背景而变化，并不存在适用于所有肿瘤的统一演变路径。

结语：理解乳腺癌，需要关注变化发生的过程

乳腺癌的分子特征并不能完全代表它在不同阶段的生物学状态。肿瘤内部原本存在的细胞差异，为后续变化提供了基础；治疗压力可能改变不同细胞群体的生存优势，也可能伴随细胞状态和信号网络的调整；微环境则通过局部信号及细胞间相互作用参与这一过程，并受到肿瘤变化的反向影响。

这条逻辑将肿瘤异质性、治疗适应与微环境重塑联系在一起，也提示乳腺癌机制研究不应只停留在识别某个分子或描述某条通路。更重要的是理解这些分子特征在不同细胞群体、不同时间点及不同局部环境中如何发生变化，以及这些变化如何共同影响肿瘤的后续演变。

围绕这些问题开展研究，有助于从动态角度理解乳腺癌的发生发展、治疗反应变化及转移相关机制，也为进一步探索肿瘤细胞与微环境之间的调控关系提供了基础。

结语：从单一分子特征转向动态的肿瘤生物学

理解乳腺癌，需要将不同时间点、不同细胞群体以及不同组织环境中的变化联系起来。肿瘤异质性揭示了细胞之间原本存在的差异，治疗压力能够改变这些差异的相对重要性，而微环境则可能进一步影响细胞状态与信号网络的调整。三者相互关联，却并不构成一条固定不变的演变路径。

对于乳腺癌机制研究而言，这一视角有助于提出更具体的问题：观察到的分子变化究竟反映细胞亚群比例的改变，还是同一类细胞发生了状态转换？某一信号通路的变化来自肿瘤细胞内部调控，还是受到邻近基质与免疫细胞的影响？这些变化又是否具有时间依赖性和空间特异性？对这些问题的逐步解析，有助于更准确地理解乳腺癌进展、治疗适应与转移之间的联系，也为后续机制研究提供更明确的方向。

abinScience乳腺癌相关研究工具

围绕乳腺癌相关分子机制与肿瘤微环境研究，abinScience提供多种科研用抗体与蛋白产品，涵盖多种研究靶点及应用方向。

参考文献

1. [1] Guo, L., Kong, D., Liu, J., Zhan, L., Luo, L., Zheng, W., Zheng, Q., Chen, C., & Sun, S. (2023). Breast cancer heterogeneity and its implication in personalized precision therapy. Experimental hematology & oncology, 12(1), 3. https://doi.org/10.1186/s40164-022-00363-1
2. [2] Mavrommati, I., Johnson, F., Echeverria, G. V., & Natrajan, R. (2021). Subclonal heterogeneity and evolution in breast cancer. NPJ breast cancer, 7(1), 155. https://doi.org/10.1038/s41523-021-00363-0
3. [3] Herrera-Abreu, M. T., Palafox, M., Asghar, U., Rivas, M. A., Cutts, R. J., Garcia-Murillas, I., Pearson, A., Guzman, M., Rodriguez, O., Grueso, J., Bellet, M., Cortés, J., Elliott, R., Pancholi, S., Baselga, J., Dowsett, M., Martin, L. A., Turner, N. C., & Serra, V. (2016). Early Adaptation and Acquired Resistance to CDK4/6 Inhibition in Estrogen Receptor-Positive Breast Cancer. Cancer research, 76(8), 2301–2313. https://doi.org/10.1158/0008-5472.CAN-15-0728
4. [4] Kumarasamy, V., Vail, P., Nambiar, R., Witkiewicz, A. K., & Knudsen, E. S. (2021). Functional Determinants of Cell Cycle Plasticity and Sensitivity to CDK4/6 Inhibition. Cancer research, 81(5), 1347–1360. https://doi.org/10.1158/0008-5472.CAN-20-2275
5. [5] Li, Z., Metzger Filho, O., Viale, G., dell'Orto, P., Russo, L., Goyette, M. A., Kamat, A., Yardley, D. A., Gupta Abramson, V., Arteaga, C. L., Spring, L. M., Chiotti, K., Halsey, C., Waks, A. G., King, T. A., Lester, S. C., Bellon, J. R., Winer, E. P., Spellman, P. T., Krop, I. E., … Polyak, K. (2024). HER2 heterogeneity and treatment response-associated profiles in HER2-positive breast cancer in the NCT02326974 clinical trial. The Journal of clinical investigation, 134(7), e176454. https://doi.org/10.1172/JCI176454
6. [6] Castellaro, A. M., Rodriguez-Baili, M. C., Di Tada, C. E., & Gil, G. A. (2019). Tumor-Associated Macrophages Induce Endocrine Therapy Resistance in ER+ Breast Cancer Cells. Cancers, 11(2), 189. https://doi.org/10.3390/cancers11020189