免疫治疗大热靶点OX40，从抗肿瘤挫折到自身免疫崛起

OX40（CD134）是肿瘤坏死因子受体（TNFR）家族的成员，是一种重要的T细胞共刺激分子，主要在活化的CD4+和CD8+ T细胞上表达。其配体为OX40L（CD252），主要在抗原呈递细胞（APC）如B细胞、树突细胞、巨噬细胞等上表达。OX40与OX40L结合后，启动下游信号通路，延长活化T细胞的存活时间，促进T细胞增殖和细胞因子的分泌，如IL-2、IL-4、IL-5、IFN-γ等。

Figure 1. OX40 expression is induced on activated T cells, and OX40L expression is induced on APCs. OX40-OX40L ligation stimulates the clonal expansion of effector CD4+ and CD8+ T cell populations, upregulates the expression of proinflammatory cytokines, and promotes the survival of T cells.

OX40曾在免疫治疗领域里风靡一时，凭借其在感染、癌症和自身免疫多种动物模型中对CD4+和CD8+ T细胞存活与扩增的显著调控，以及对记忆T细胞反应的精准把控，迅速成为创新药研发的热门靶点。全世界各大药企纷纷投身于OX40激动剂的研发浪潮，期望借此在抗肿瘤治疗中大放异彩。

然而，现实却是疗效不佳与副作用频发的双重打击，使得OX40激动剂至今无一成功跨过2期临床的案例。2019年1月，辉瑞首个宣布终止OX40激动剂PF-04518600的研发。PF-04518600Ⅰ期临床客观缓解率仅为5.8%，绝大部分患者对PF-04518600都没有响应。紧随其后，百时美施贵宝、GSK、阿斯利康等其他药企纷纷终止，原因均是效果不佳。

尽管OX40激动剂在抗肿瘤领域接连受挫，但OX40抑制剂在自身免疫性疾病领域的表现却给OX40靶点带来了希望。

2023年6月27日，赛诺菲宣布OX40抑制剂Amlitelimab治疗中重度特应性皮炎的2b期临床STREAM-AD获得成功，治疗第16周、第24周达到EASI评分主要终点和关键次要终点。这是继Rocatinlimab之后，第二个迈过2期临床的OX40抑制剂。

Rocatinlimab用于治疗成年中度或重度特应性皮炎患者，其原理是能选择性减少活化的OX40+ T细胞并抑制T细胞的增殖、减少炎症因子的产生。Amlitelimab通过靶向OX40L阻断T细胞活化过程，恢复免疫系统稳态。在一期临床阶段，Amlitelimab的开发企业Kymab便被赛诺菲收购，这也足以证明其潜力。其治疗中重度特应性皮炎的2b期临床也获得成功。OX40抑制剂在自身免疫性疾病治疗中的成功表现，预示着该领域可能再起风浪，吸引了更多药企投入研发。

在自身免疫性疾病治疗中取得显著进展的同时，功能性抗体的出现为OX40靶点的研究提供了新的高效工具。相比转基因鼠构建的复杂性、高昂成本和漫长周期，功能性抗体具有诸多显著优势，使其成为研究OX40信号通路及潜在治疗应用的理想工具。OX40的功能性抗体包括激动性抗体和阻断性抗体。OX40激动性抗体，能结合OX40，激活信号通路，而阻断性抗体则可通过结合OX40L，阻断OX40的激活。两种抗体均成功用于研究OX40在T细胞活化、增殖和免疫记忆中的作用。

• 高特异性：精准识别并结合OX40，避免干扰其他通路，确保研究结果准确。
• 直接调控：激动性抗体激活OX40信号，研究T细胞反应；阻断性抗体抑制OX40与配体结合，探索负面调控。
• 强可控性：通过调整剂量和时间，精确控制信号激活或抑制，助力治疗方案优化。
• 广泛应用：适用于体外、动物和临床研究，结果普适性强，可与其他疗法联合，开发组合疗法。

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