HPV致癌进程的分子机制：关键蛋白的作用与科研价值

在全球女性恶性肿瘤中，宫颈癌的发病率与死亡率长期位居前列，而99%以上的宫颈癌病例都与高危型人乳头瘤病毒（Human papillomavirus, HPV）的持续感染直接相关，这也让HPV成为病毒学与肿瘤学领域经久不衰的研究热点。

HPV感染在人群中极为普遍，但绝大多数感染都属于一过性——机体免疫系统可在数月至两年内自发清除病毒，不会引发明显病变。仅不足1%的高危型HPV感染会持续存在，逐步诱导细胞发生异常增殖，最终进展为癌前病变乃至恶性肿瘤。

这也引出了HPV研究领域的核心问题：同样是HPV感染，为何部分可被免疫系统彻底清除，而部分高危型感染却能长期滞留于细胞内，最终推动正常细胞走向恶性转变？

图1. HPV的结构、基因组构成及蛋白功能(DOI: 10.1007/s12038-025-00493-8)

一、感染≠癌变：HPV的生命周期如何决定疾病走向

1.1 认识HPV：双链DNA病毒的分型与致病特性

HPV是一类无包膜的双链环状DNA病毒，具有严格的嗜上皮特性，仅特异性感染人体皮肤或黏膜的上皮组织。目前已被鉴定的HPV型别超过200种，根据致病能力与致癌风险，可分为低危型与高危型两大类。

低危型以HPV6、HPV11为代表，感染后通常仅引起皮肤或黏膜的良性增生性病变，如寻常疣、跖疣、生殖器疣等，病毒基因组不会整合入宿主染色体，几乎不会发生恶性转化。

高危型目前已明确的约有15种，与宫颈癌、肛门癌、口咽癌、阴道癌等多种恶性肿瘤的发生密切相关。其中HPV16、HPV18是致癌性最强，全球范围内约70%的宫颈癌病例与这两种型别的感染相关。

1.2 感染的全过程：HPV如何在上皮细胞中完成复制

HPV的生命周期完全依赖宿主上皮细胞的分化进程，感染与复制具有严格的时序性，整个过程不引发细胞裂解，也不会造成病毒颗粒的全身性扩散。

病毒感染的起始靶点是上皮组织基底层的增殖干细胞。通过皮肤黏膜的微小破损接触深层组织，结合基底层细胞表面的受体，通过内吞作用进入细胞内部，随后将病毒基因组释放至细胞核。在感染初期，病毒基因组以游离的环状DNA形式存在，仅低水平表达E1、E2、E6、E7等早期蛋白，维持病毒基因组的稳定复制与低拷贝数，此时细胞无明显形态异常。

随着基底细胞分裂、向上皮表层迁移并逐步分化，病毒基因的表达模式发生阶段性改变：早期蛋白持续调控细胞周期，延缓细胞终末分化，为病毒DNA的大量复制提供原料与细胞环境；当细胞迁移至上皮表层、进入终末分化阶段时，晚期蛋白L1、L2大量表达，组装形成病毒衣壳并包裹子代病毒基因组，成熟的子代病毒随表层上皮细胞的自然脱落释放到体外，完成新一轮感染。

图2. HPV的生命周期(DOI: 10.3390/v9080219)

二、HPV结构蛋白：L1和L2如何参与病毒颗粒形成与感染过程？

2.1 HPV的两种核心结构蛋白：L1与L2

HPV的成熟病毒颗粒由二十面体对称的蛋白衣壳与内部的环状双链DNA基因组构成，衣壳由L1和L2两种结构蛋白组装而成，是病毒完成生命周期的核心结构基础。

L1是主要衣壳蛋白，占衣壳总蛋白量的80%以上，氨基酸序列高度保守，是构成病毒衣壳的核心骨架。单个L1蛋白可形成五聚体衣壳粒，是病毒衣壳的基本组装单元。单独表达的L1可自行组装为与天然病毒形态、空间构象高度一致的病毒样颗粒（VLP）；这类颗粒不含病毒核酸、无感染能力，但完整保留了病毒的抗原表位特征，是HPV结构生物学与免疫研究的核心工具。

L2是HPV的次要衣壳蛋白。大部分结构位于衣壳内部，仅少量N端肽段暴露于颗粒表面，其序列保守性低于L1，但在病毒感染的多个关键步骤中发挥不可替代的作用。同时L2可通过核酸结合结构域与病毒基因组相互作用，在组装过程中介导核酸的精准包装，保障子代病毒颗粒的功能完整性。

图3. HPV的L1和L2衣壳蛋白，A：L1蛋白组成的VLP；B：一种表达L1和L2两种衣壳蛋白的HPV疫苗(DOI: 10.1038/s41423-022-00897-8)

2.2 L1与L2在病毒颗粒组装及感染过程中的协同作用

L1与L2的功能贯穿HPV生命周期的两端，共同完成子代病毒的组装成熟，协同介导病毒对宿主细胞的吸附与侵入，是病毒实现传播的分子基础。

组装阶段：当受感染细胞随迁移至组织表层、进入终末分化状态，病毒晚期基因启动子被激活，L1与L2蛋白大量表达并向细胞核转运。L1五聚体首先自发组装形成二十面体对称的衣壳骨架，L2蛋白结合病毒基因组DNA，协助其被包装进入衣壳内部，同时通过蛋白间相互作用稳定衣壳的整体结构，最终形成结构完整、具有感染性的成熟子代病毒颗粒，随表层脱落的上皮细胞释放至体外，开启新一轮传播。

感染起始阶段：L1负责介导病毒与宿主细胞的初始结合：病毒通过L1蛋白识别上皮基底层细胞表面的硫酸乙酰肝素蛋白聚糖（HSPG）等受体分子，完成对靶细胞的特异性吸附，随后触发细胞的内吞作用，将病毒颗粒吞入细胞内体中。进入细胞后，L2蛋白发挥关键的穿膜与转运功能：其特定肽段可介导内体膜穿孔，协助病毒基因组从内体中逃逸，并通过结合细胞内的转运分子将病毒DNA精准转运至细胞核，完成感染的起始步骤，为后续病毒基因组的复制与早期基因表达奠定基础。

三、E6/E7蛋白：驱动细胞恶变的高危HPV核心效应蛋白

图4. E6和E7蛋白在HPV相关癌症发生发展中的作用( DOI: 10.4081/oncol.2012.e17)

3.1 持续感染为何致癌：细胞抑癌防线的失守

正常人体细胞的增殖、分化与存活处于精密的调控网络之下：（1）细胞周期检查点严格控制细胞分裂的节奏与次数；（2）DNA损伤修复系统时刻维护基因组的稳定性；（3）细胞凋亡机制则会主动清除发生不可逆损伤或异常增殖的细胞，三者共同构成抑癌防线，防止细胞发生恶性转化。

对于低危型HPV感染，E6/E7蛋白对细胞调控的干扰作用较弱，且病毒生命周期随上皮细胞脱落自然终止，感染多为一过性，不会造成细胞的持续异常。而高危型HPV发生持续感染时，病毒基因组可能发生关键变化：部分病毒的环状DNA会发生断裂，并随机整合到宿主细胞的染色体基因组中。

病毒整合后，细胞的基因调控区域被破坏，原本受严格调控的E6、E7早期蛋白变为不受控的持续高表达状态，进而全面干扰宿主细胞的抑癌调控网络，使细胞逐步脱离正常生长控制。随着感染时间延长，细胞突变不断累积，最终发生恶性转变。

3.2 E6蛋白：靶向降解p53，瓦解基因组守护者

在细胞的抑癌体系中，p53蛋白是最为核心的"基因组守护者"。当细胞发生DNA损伤、癌基因异常激活等应激情况时，p53会迅速活化：一方面阻滞细胞周期进程，为DNA修复争取时间；另一方面，若损伤无法修复，p53会启动细胞凋亡程序，诱导异常细胞程序性死亡，从源头阻止突变细胞的累积与恶变。

高危型HPV的E6蛋白是破解这一防御体系的关键分子。E6蛋白可结合宿主细胞内的E6相关蛋白（E6AP，一种泛素连接酶），形成E6-E6AP复合物；该复合物能够特异性结合p53蛋白，介导p53发生泛素化修饰，进而被细胞内的蛋白酶体降解。p53蛋白被持续降解后，细胞失去了基因组监控与凋亡诱导的核心能力，DNA损伤在细胞分裂中不断累积，染色体不稳定性显著增加，为细胞恶性转化提供了突变基础。

此外，E6蛋白还可通过激活端粒酶、干扰细胞黏附、抑制免疫识别相关通路等多种方式，进一步延长感染细胞的寿命，帮助细胞逃避免疫系统的清除。低危型HPV的E6蛋白结合并降解p53的能力极弱，这也是其致癌性低下的重要原因之一。

3.3 E7蛋白：干扰Rb通路，解除细胞增殖刹车

如果说E6破坏了细胞的"基因组安保系统"，E7蛋白则直接解除了细胞增殖的"刹车装置"，其核心作用靶点是视网膜母细胞瘤蛋白（Rb）。

Rb蛋白是细胞周期G1/S期转换的关键调控因子。在正常静息细胞中，Rb蛋白与E2F家族转录因子紧密结合，抑制E2F的转录活性，阻止细胞进入DNA合成期（S期），从而抑制细胞过度增殖。当细胞需要正常分裂时，Rb被周期蛋白依赖性激酶磷酸化后释放E2F，细胞周期有序推进。

高危型HPV的E7蛋白可通过其保守的CR2结构域直接结合Rb蛋白，破坏Rb与E2F的结合，使E2F转录因子持续处于活化状态，驱动细胞不受控制地从G1期进入S期，引发细胞异常增殖。同时，E7蛋白还可作用于p21、p27等细胞周期抑制蛋白，进一步削弱细胞的增殖调控能力，使细胞始终处于活跃的分裂状态。

与E6类似，低危型HPV的E7蛋白对Rb的结合亲和力远低于高危型，对细胞周期的干扰作用有限，因此难以诱导细胞发生持续的异常增殖。

3.4 协同作恶：E6/E7共同驱动细胞恶性转化

图5. HPV E6和E7蛋白在恶性细胞转化过程中协同作用(DOI: 10.1016/j.tim.2017.07.007)

HPV相关癌变是一个多步骤、多因素的长期过程，E6与E7蛋白的协同作用是驱动细胞恶性转变的核心动力，整个进程可概括为：

四、从蛋白功能到疾病机制：关键蛋白如何成为HPV科研的核心分子靶点

随着HPV研究的不断深入，领域内的关注重点已从"是否存在HPV感染"逐步转向"病毒如何调控宿主细胞、如何驱动疾病进展"，研究维度从病毒检测深入到了分子机制层面。

早期的HPV研究与应用，以病毒DNA检测与分型为核心，主要用于判断个体是否感染HPV、感染的型别是否为高危型，为疾病风险筛查提供依据。

当前的研究则更加聚焦于病毒关键蛋白的功能与效应：

• •   解析不同型别病毒蛋白的结构与功能差异，解释为何不同HPV型别的致癌能力存在显著区别，为不同流行区域的防控策略制定提供理论依据；
• •   研究病毒蛋白的表达水平与疾病进展的关联，例如E6/E7 mRNA或蛋白水平的检测，精准地反映病毒的活跃状态，对预测病变进展风险具有更高的科研与应用价值；
• •   以病毒蛋白为靶点开发干预手段，除了基于L1的预防性疫苗外，针对E6/E7的治疗性疫苗、小分子抑制剂、核酸干扰药物等均是前沿研究方向。

结语

HPV从感染到癌变的发展过程，是病毒蛋白与宿主细胞调控网络长期博弈、相互作用的结果。衣壳蛋白L1/L2构建了病毒的感染形态，也成为免疫系统识别与预防感染的核心靶点；早期蛋白E6与E7则通过靶向降解抑癌蛋白、破坏细胞周期调控，成为驱动细胞恶性转变的核心动力。

深入解析L1/L2、E6/E7等关键分子的作用机制，不仅能够帮助我们理解"为何部分HPV感染会发展为癌症"这一核心问题，更为HPV相关疾病的预防、筛查与干预策略开发提供了坚实的理论基础。

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