浙大团队破译心脏纤维化密码——CD248成关键靶点

近日，浙江大学医学院第二附属医院心内科研究团队一项关于CD248在心脏纤维化中的关键作用，并提出针对CD248的创新治疗策略的研究发表在《Nature Cardiovascular Research》上，通过对人类和小鼠梗死心脏的单细胞和空间转录组分析，揭示了CD248+成纤维细胞亚群是免疫成纤维细胞交互应答的关键调节因子，也是治疗组织纤维化的潜在疗法。

心脏纤维化是心肌损伤后常见的病理过程，表现为胶原蛋白过度沉积，这种纤维化过程虽然在短期内帮助修复组织，但长期失控会导致心脏功能恶化。尽管已有研究关注成纤维细胞的激活，但其维持慢性纤维化的潜在机制仍不明确。越来越多的证据表明，免疫炎症反应与纤维化过程密切相关，尤其是T细胞在不同器官中的作用引起了广泛关注。

研究团队利用单细胞RNA测序和空间转录组分析技术，对心肌梗死后不同时间点的小鼠和人类心脏组织进行了深入分析。鉴定出一个独特的成纤维细胞亚群，特征是CD248表达水平显著升高，并与细胞外基质重塑密切相关。通过遗传学敲除和药理学干预，研究团队进一步探讨了CD248在心脏纤维化中的功能作用。

研究发现，在心肌梗死后的慢性阶段，CD248+成纤维细胞亚群显著扩张，并与心脏纤维化和功能障碍密切相关。这些细胞通过稳定转化生长因子β受体（TGFβRI）来上调ACKR3表达，从而增强T细胞的滞留和激活。

在CD248基因敲除（KO）小鼠模型中，研究团队观察到心脏纤维化和功能障碍显著减轻。与野生型（WT）小鼠相比，CD248 KO小鼠在缺血/再灌注（I/R）损伤后的心脏功能得到显著保留，纤维化面积和炎症因子水平显著降低。

研究团队进一步开发了针对CD248的单克隆抗体IgG78，并在小鼠模型中验证了其治疗效果。IgG78治疗显著改善了I/R损伤后的心脏功能，减少了T细胞浸润和炎症因子水平。在此基础上，团队进一步构建了靶向CD248的嵌合抗原受体（CAR）T细胞，该疗法通过特异性杀伤CD248+成纤维细胞，在纤维化治疗中展现出双重获益：不仅使心脏纤维化面积显著减少，还同步改善了心脏功能并抑制了T细胞浸润。

总而言之，该研究为心脏纤维化提供了全新的治疗策略，未来或通过优化 CAR-T 细胞设计、开展临床试验，推动精准治疗落地。同时，CD248在其他器官的作用也值得进一步探索。

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