Science新发现：促红细胞生成素EPO在肿瘤免疫逃逸中的作用

长期以来，促红细胞生成素（EPO）在人们心中一直是一种“补血神器”——刺激红细胞生成，是治疗贫血的重要药物。但是这个看似温和的“补血因子”，竟然在癌症里扮演着“内鬼”角色，帮助肿瘤逃过免疫系统的打击。

2025年4月，斯坦福大学的一项研究《Tumor-derived erythropoietin acts as an immunosuppressive switch in cancer immunity》发表于《Science》杂志。研究发现，肝癌等恶性肿瘤会主动分泌促红细胞生成素（EPO）。在肿瘤微环境中，EPO的功能从促进造血转变为抑制免疫系统功能，帮助肿瘤逃避免疫监视。

研究团队首先构建了多种基因编辑小鼠肝细胞癌（HCC）模型，明确区分了两类肿瘤微环境：

• 炎症型“热”肿瘤：显著富集CD8⁺T细胞，且对PD-1抑制剂敏感；
• 非炎症型“冷”肿瘤：T细胞稀少，表现为免疫逃逸且对免疫检查点抑制疗法不响应。

且后者在无贫血征象的小鼠中血浆促红细胞生成素（EPO）水平依然显著升高，说明EPO并非补偿性作用，而可能作为肿瘤免疫抑制的关键因子。

进一步分析发现，EPO主要靶向肝内库普弗细胞（Kupffer cells）及肿瘤相关巨噬细胞（TAMs），通过促红细胞生成素受体（EPOR）激活下游信号：MHC II 表达下调；CD206、VSIG4 等标志性免疫调节因子显著增加；调节性T细胞（Treg）浸润增强。人源HCC样本亦证实，EPOR主要定位于CD68⁺免疫调节型巨噬细胞，并与肿瘤进展相关。

研究者通过多种方式阻断EPO/EPOR信号轴，验证了其在肿瘤免疫抑制中的关键作用。首先，在Trp53缺失的肝癌模型中敲除肿瘤细胞的EPO基因后，肿瘤明显缩小，CD8⁺ T细胞显著增加；接着，在LysM-Cre; Epor^fl/fl小鼠中，特异性删除巨噬细胞上的EPOR，部分小鼠的肿瘤可出现自发性退化；最后，无论是通过EPOR靶向siRNA药物，还是Tamoxifen诱导敲除EPOR，均能显著增强PD-1免疫治疗的效果。研究最终发现，只要阻断EPO或EPOR信号，就能使“冷”肿瘤转化为“热”肿瘤，TNFα⁺的CD8⁺记忆T细胞大量浸润，与PD-1抗体联合使用时甚至可以实现肿瘤的完全清除。

分子机制研究表明，EPO/EPOR激活后：NRF2核内转位上调，启动抗氧化应答；诱导HMOX1、FTH1等血红素降解与铁回收基因表达；抑制促炎因子IL-1β、CXCL10等的转录。接着研究人员发现，敲除NRF2后，EPO丧失对TME的免疫抑制功能，肿瘤被CD8⁺ T细胞识别并清除，进一步佐证了NRF2在此过程中的核心地位。

EPO（促红细胞生成素）不仅在造血系统中发挥至关重要的作用，在肿瘤免疫调控中的新角色也正引起越来越多关注。针对EPO/EPOR通路的深入研究，离不开高质量的实验材料支持。abinScience提供包括EPO/EPOR相关蛋白、抗体在内的多种产品，助力肿瘤免疫研究和机制探索。