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揭示阿尔兹海默异质性:人类与小鼠“种子”在Aβ和tau病理中的差异

发布日期: 2025-06-27 访问次数: 7

阿尔茨海默病(AD)是最常见的神经退行性疾病,其病理特征包括细胞外淀粉样斑块(由淀粉样β蛋白,Aβ组成)和细胞内神经原纤维缠结(由过度磷酸化的tau蛋白,p-tau组成)。研究表明,Aβ和tau蛋白具有类似朊病毒的传播机制,能够作为“种子”诱导正常蛋白质错误折叠并形成聚集体,从而在脑内传播,导致神经元损伤和认知障碍。那么引起了一个核心问题:阿尔茨海默病是否因种子来源(人类还是小鼠)而有所不同?微胶质细胞在这一过程中扮演了什么角色?研究团队注意到,大多数研究聚焦于家族性AD模型,而对更常见的散发性AD(LOAD)知之甚少。于是,他们决定利用家族性(3xTg-AD)散发性(hAβ-KI)小鼠模型,比较人类和小鼠AD种子的作用。

实验设计流程与“种子”制备

研究者首先收集了可诱导蛋白聚集的“种子”。包括一位77岁Braak VI期AD女性患者的额前皮质组织,和另一位79岁AD患者以及一位同龄认知正常女性的脑组织。所有脑组织经匀浆、超声、离心处理,提取10% PBS上清液作为“人源AD种子”。同时,他们还从25月龄的3xTg-AD小鼠(携带APP、MAPT、PS1突变)脑组织中制备了“old-Tg种子”。后续实验使用APP/PS1小鼠和hAβ-KI小鼠模型,分别代表家族性和散发性AD。

接种实验流程和节点

图1. 接种实验流程和节点

实验开始,研究者将6-7月龄3xTg-AD和hAβ-KI小鼠麻醉,用立体定位仪单侧注射2.5μL人类AD或old-Tg种子至右海马和新皮质(对照组注射PBS),另一组3月龄hAβ-KI和2月龄APP/PS1小鼠接受双侧海马注射10μL人类AD或非痴呆AD匀浆。注射后,单侧注射组孵育10个月(至16-17月龄),双侧注射组hAβ-KI孵育17个月(至20月龄),APP/PS1孵育4个月(至6月龄),随后小鼠被固定,脑组织切成40μm冠状切片。

实验结果:Aβ和tau病理

结果显示,在3xTg-AD小鼠中,人类AD种子诱导更严重的Aβ病理(6E10、OC标记),加速弥漫性和神经突斑块形成。

小鼠海马显微镜图像对侧和同侧免疫标记6E10

图2. 小鼠海马显微镜图像对侧和同侧免疫标记6E10

而old-Tg种子引发更显著的tau病理,AT8、MC1和PHF1标记的磷酸化tau水平升高。

海马显微图像,使用AT8和PHF1抗体进行tau免疫标记

图3. 海马体显微图像,使用AT8和PHF1抗体进行tau免疫标记

old-Tg种子减少斑块周围微胶质细胞聚集(Iba1、CD45、CD68、P2RY12、TREM2标记),加重神经突损伤(APP、Thio-S标记)。人类AD种子则维持微胶质细胞屏障,损伤较轻。

海马体同侧和对侧的Ibal,P2RY12,CD45阳性区域量化

图4. 海马体同侧和对侧的Ibal,P2RY12,CD45阳性区域量化

hAβ-KI小鼠未形成Aβ斑块,但人类AD种子增加PAS颗粒,提示早期退行性变化。总的来说:人类AD种子更有效诱导Aβ病理,old-Tg种子更强引发tau病理,反映毒性株差异。

科研工具

这些发现阐明了种子来源、宿主模型和孵育时间在AD病理中的关键作用,为理解疾病异质性和开发针对散发性AD的治疗策略提供了重要依据。

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