p53自1999年发现以来是研究热点,作为关键转录因子,调控多种细胞死亡途径。最初,p53被认为是程序性细胞死亡——凋亡的关键调节因子,通过清除受损或癌变细胞维护机体稳态。随着研究的深入,科学家们逐渐意识到p53的功能远不止于此。近年来的研究表明,p53也可以调控多种“非凋亡性细胞死亡”(non-apoptotic cell death, NACD)通路,包括铁死亡(ferroptosis)、坏死性凋亡(necroptosis)、焦亡(pyroptosis)、自噬依赖性细胞死亡、吞噬性细胞死亡(entotic cell death)、parthanatos和paraptosis,同时还可能涉及PNAPoptosis、细胞坏死性凋亡和disdiffproosis等尚未完全阐明的途径。这些新型细胞死亡形式对肿瘤抑制及其他病理状态同样具有关键作用。
Fig.1 多样的细胞死亡类型
铁死亡:脂质驱动的细胞终结
一种依赖铁的脂质过氧化引发的程序性细胞死亡。研究人员发现,p53通过调控铁死亡的关键组分发挥作用,特别是通过下调SLC7A11(一种胱氨酸/谷氨酸反向转运体)。这一过程释放了ALOX12,一种促进脂质过氧化的关键酶,从而诱导铁死亡。进一步研究表明,ALOX12被特异性地募集到膜上的磷脂酸(PA),这一过程受到P3HDA2和GPAT3等蛋白的增强。这一发现揭示了p53在放大氧化应激中的作用,为其在肿瘤抑制中的功能提供了新视角,特别是在三阴性乳腺癌(TNBC)中,消除突变型p53可触发铁死亡并导致肿瘤消退。
Fig.2 p53调控的铁死亡
坏死性凋亡与焦亡:炎症及其他作用
随着研究的深入,p53在坏死性凋亡和焦亡中的作用逐渐浮出水面。坏死性凋亡是一种程序化的坏死形式,与炎症反应密切相关,而焦亡则涉及炎症小体的激活。研究表明,p53通过调控关键信号分子,如RIPK1/3(坏死性凋亡)和CASP1/11(焦亡),在这些途径中发挥作用。例如,在肝细胞癌中,化疗药物通过激活p53介导的检查点激酶1(CHK1),部分诱导焦亡,从而减少肿瘤细胞存活。这些发现进一步扩展了p53在炎症相关疾病和癌症治疗中的潜在应用。
Fig.3 p53调控的坏死性凋亡和焦亡
p53在自噬依赖性细胞死亡中的作用
自噬是一种保守的分解代谢过程,通过孤立膜扩展形成吞噬体,最终生成自噬体,将细胞质中的货物运送至溶酶体降解,以供细胞再利用,通常在营养缺乏等应激条件下促进细胞存活。然而,失调或过度自噬可导致自噬依赖性细胞死亡。p53通过多种机制调控自噬并诱导该死亡形式:在HCT116结肠癌细胞中,抑制鞘氨醇激酶1(SPHK1)后,p53激活自噬依赖性细胞死亡,敲低自噬关键调控因子Beclin 1和ATG5可逆转这一过程;p53还通过转录激活肿瘤蛋白p53诱导核蛋白1(TP53INP1)在多种细胞类型中促进自噬依赖性细胞死亡;抗肿瘤药物人参皂苷Rh4和白藜芦醇分别在结直肠癌和肺腺癌细胞中通过激活p53诱导该死亡形式。自噬介导的细胞死亡可能涉及凋亡或铁死亡等其他死亡方式,需明确区分死亡类型。
Fig.4 p53调控的自噬依赖性细胞死亡
p53在内吞性细胞死亡中的作用
吞噬作用是一种活细胞被非吞噬细胞吞噬形成“细胞内细胞”结构的过程,其中细胞骨架重排介导的细胞侵入在吞噬作用中起关键作用。通常,被吞噬的细胞会通过吞噬性细胞死亡而消亡。在有DNA损伤的有丝分裂上皮细胞中,p53通过激活Rho家族GTP酶3(RND3)促进吞噬性细胞死亡,从而清除非整倍体子细胞以维持基因组完整性。有趣的是,突变型p53也被报道可促进吞噬作用的形态特征——“细胞内细胞”结构,这种结构可能具有促肿瘤作用,因为被吞噬的细胞可能以某种方式逃避死亡。此外,p53驱动的皮质祖细胞的吞噬性细胞死亡与PALS1相关的微脑症有关。
Fig.5 p53调控内吞型细胞死亡
P53在凋亡诱导因子依赖性坏死中的作用
parthanatos是一种由DNA损伤触发的非凋亡细胞死亡形式。在轻微DNA损伤时,聚(ADP-核糖)聚合酶1(PARP1)被激活以修复DNA,促进细胞存活。然而,当DNA损伤广泛时,PARP1过度激活,生成过量聚(ADP-核糖)(PAR)聚合物,促进凋亡诱导因子(AIF)从线粒体释放。AIF在细胞质中与巨噬细胞迁移抑制因子(MIF)结合,形成AIF-MIF复合物,转移至细胞核,切割基因组DNA成大片段,导致parthanatos。在人类结直肠癌(CRC)、乳腺癌细胞及小鼠胚胎成纤维细胞中,p53通过响应活性氧(ROS)诱导的DNA损伤,增强PARP1的酶活性,激活parthanatos。在CRC中,当激酶AKT被抑制时,p53通过直接与PARP1相互作用促进PAR聚合,抑制CRC细胞生长。此外,p53可能通过转录激活AIF进一步促进parthanatos。然而,在BRAF V600E突变存在时,TP53缺失使肿瘤细胞对E26转化特异性(ETS)抑制剂诱导的parthanatos更敏感,表明p53在parthanatos介导的肿瘤抑制中的激活或抑制作用具有情境依赖性。
Fig.6 p53调控的凋亡诱导因子依赖性坏死
治疗潜力:靶向p53调控的NACD
文章进一步探讨了靶向p53调控的NACD在疾病治疗中的潜力。研究者们开发了多种药物,针对p53介导的铁死亡、坏死性凋亡和焦亡,用于治疗癌症、器官损伤、免疫退行性疾病和感染。例如,某些化合物通过诱导铁死亡特异性地靶向癌细胞,而在TNBC中,抑制突变型p53可显著增强铁死亡效应。此外,p53调控的NACD在响应特定应激和信号时表现出高度的语境依赖性,与其他细胞类型特异性调节因子协同作用,决定细胞的最终命运。
Fig.7 靶向p53调控的非凋亡性细胞死亡在疾病治疗中的应用
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