《Nature》重磅：PPP2R1A突变OCCC患者免疫治疗生存期提高6倍

在癌症免疫治疗领域，免疫检查点抑制剂（ICBs）已革新了多种实体瘤的治疗方式。然而卵巢癌，尤其是卵巢透明细胞癌（OCCC），对ICBs的反应率较低，通常仅为5–15%。目前常用的生物标志物如PD-L1表达、肿瘤突变负荷（TMB）、BRCA1/2突变以及同源重组缺陷（HRD）在OCCC中并未表现出显著的预测价值。但一项近期发表于Nature的研究显示，PPP2R1A基因的突变可能会极大改变这些患者的预后。

卵巢透明细胞癌（OCCC）是一种预后较差、对免疫治疗反应极低的肿瘤。在一项双重ICB治疗的临床试验中，研究人员意外发现部分患者不仅生存时间延长，还对治疗高度敏感。进一步分析发现，这些患者的肿瘤均携带PPP2R1A突变，其中位总生存期达到了66.9个月，而未突变者仅为9.2个月。这一巨大差异远超人们对单一基因突变影响的预期，促使研究人员深入探索PPP2R1A在免疫治疗中的作用。

PPP2R1A突变关联OCCC患者在ICB治疗后的生存期延长

PPP2R1A编码PP2A复合物的主要结构亚基，PP2A是一种丝氨酸/苏氨酸磷酸酶，调控多种细胞信号通路。简单来说，它在细胞中充当着“平衡器”的角色，抑制过度活跃的信号通路。

研究发现，PPP2R1A常见的突变（尤其是R183W和R183Q）会削弱其与调节亚基的结合能力，进而破坏整个PP2A复合物的功能，并激活多个免疫相关通路。换句话说，这些突变让癌细胞在免疫系统面前“更加显眼”，从而提高它们被攻击的几率。

图1. PPP2R1A突变与OCCC患者接受ICB治疗后的生存延长相关

PPP2R1A突变肿瘤对T细胞杀伤和ICB疗法更敏感

对肿瘤RNA表达谱和空间免疫表型的进一步分析显示，携带PPP2R1A突变的肿瘤中免疫细胞浸润显著增加。具体包括：

• CD8⁺记忆T细胞（CD45RO⁺PD-1⁻）在肿瘤边缘聚集
• MHC-II⁺抗原呈递细胞数量增加
• 三级淋巴结构（TLS）显著增加
• 干扰素-γ（IFNγ）和IL-2信号通路活性增强

这些变化表明，PPP2R1A突变不仅改变了肿瘤细胞本身，也“激活”了肿瘤微环境，从而增强免疫系统的介入。

图2. PPP2R1A突变肿瘤对T细胞杀伤及ICB疗法更敏感

PPP2R1A在免疫治疗中作用的验证

如果突变能增强免疫应答，那么是否可以通过人为手段模拟这一效果？研究团队通过多种模型进行了验证：

体外实验表明，SKOV3卵巢癌细胞在PPP2R1A敲低或表达突变型（P179R）后对CAR-T细胞杀伤更敏感。PP2A抑制剂LB-100进一步增强了免疫杀伤效果。CRISPR编辑实验证实PPP2R1A突变在基因层面增强了肿瘤细胞对T细胞攻击的敏感性。动物实验结果一致：在携带PPP2R1A突变的患者来源移植瘤（PDX）和同种异体肿瘤模型中，突变显著增强了ICB疗效，提示该突变在体内外均可作为免疫敏感性的关键调节因素。

图3. 转化研究中所分析的患者队列及样本流程图

PPP2R1A突变的更广泛意义

进一步的数据分析进一步加强了这一发现。研究团队在多个公开数据库中评估了161名接受(CB治疗患者的总生存情况，发现携带PP2R1A突变的患者生存期显著延长，相比之下，在7564名未接受1CB治疗的患者中，突变状态与生存无关，提示PPP2R1A突变可能是ICB疗法的特异性预测生物标志物，在非小细胞肺癌和黑色素痛的独立队列中也观察到了类似趋势，尽管样本量较小，统计学意义尚未确立。

综上所述，PPP2R1A突变不仅可能揭示一种新的免疫治疗敏感性机制，也为临床免疫治疗的精准分型提供了潜在的分子工具。

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