东帝汶多地爆发狂犬病致死病例，WHO评估国家风险为“高”

2025年5月至6月，东帝汶短短一个月内接连出现4例致死性人类狂犬病病例，所有患者均曾数月前被狗咬伤或抓伤，随后未能及时获得完整的暴露后预防（PEP），最终因病情恶化死亡。世界卫生组织（WHO）在7月24日发布的官方通报中，将此事件在国家层面的公共卫生风险评估为“高”，引发全球关注。狂犬病并非仅在东帝汶出现。长期以来，世界多国和地区都有狂犬病病例报告。一旦被咬伤并破皮，应立即就医处理伤口，并尽快注射狂犬病免疫球蛋白和疫苗，这是预防狂犬病发作、保护生命的唯一方式。狂犬病目前仍然是导致人类死亡最主要的病毒之一，每年全球估计有超过59,000人死于该病——大多数为儿童。

狂犬病是由狂犬病毒（Rabies virus, RABV）引起的一种人畜共患的病毒性致死性传染病，主要通过感染动物的唾液传播，一旦病毒侵入人体并引发临床症状，死亡率几乎为100%，病毒进入大脑，会开始大量复制、扩散并摧毁神经细胞，导致患者出现狂躁或麻痹等症状，随后是咽肌痉挛、呼吸衰竭，最终导致死亡。

RABV属于单股负链病毒目（Mononegavirales）弹状病毒科（Rhabdoviridae）狂犬病病毒属（Lyssavirus）。病毒颗粒一端呈平坦或略凹状，另一端呈半圆形或子弹状。直径约75～80nm，长度约170～180nm。病毒具有囊膜，表面有长约6～7nm的棘状突起，由病毒糖蛋白(Glycoprotein，G蛋白)三聚体组成。囊膜内层是间质蛋白(Matrix protein，M蛋白)。中央为紧密的螺旋状核衣壳,直径约50nm,由单链RNA基因组、核蛋白(Nucleoprotein，N蛋白)、大蛋白(Large protein，L蛋白)和磷酸化蛋白(Phosphoprotein，P蛋白)组成。

N蛋白（P16285）：以9个核苷酸结合1个N蛋白的比例包裹病毒负链RNA，形成“珍珠项链”状核衣壳（NC），保护RNA并作为转录与复制模板。

P蛋白（P22363）：作为聚合酶辅助因子，稳定L蛋白与N-RNA结合，抑制宿主干扰素信号，促进免疫逃逸。

M蛋白（P16287）：覆盖核衣壳，维持病毒子弹形结构，调控转录与复制，诱导神经元凋亡。

G蛋白（P03524）：介导病毒与宿主受体（如nAChR、NCAM）结合，触发内吞与膜融合，驱动病毒入侵。

L蛋白（P16289）：是RNA依赖的RNA聚合酶，催化mRNA转录、加帽和多聚腺苷酸化，核心驱动病毒基因表达。

狂犬病病毒（RABV）主要通过受感染动物的咬伤进入人体。感染初期，病毒在伤口部位潜伏数天至数周，随后，病毒沿周围神经向中枢神经系统（CNS）逆行迁移。一旦侵入CNS，将引发致命的、不可逆的神经损伤和脑炎。在此致病过程中，关键的病毒蛋白发挥了核心作用：P蛋白抑制宿主干扰素信号通路，削弱先天抗病毒免疫；M蛋白诱导神经元凋亡，破坏神经功能；G蛋白不仅介导病毒入侵神经元，还参与神经元间的跨突触传播，是病毒在神经系统中扩散的关键因子。最终，病毒会从神经系统传播至唾液腺。病毒在唾液腺上皮细胞中大量复制，特别是高效产生G蛋白，促进病毒组装并释放到唾液中。这使得受感染动物的唾液含有高浓度病毒，成为通过咬伤传播给新宿主的最主要途径。因此，唾液腺感染是RABV实现传播的关键环节。

狂犬病一旦发病，几乎无药可救。目前中和抗体是清除体内病毒的唯一方式。但在2004年，美国一名女孩通过“密尔沃基疗法”成功治愈，曾一度让学界看到了治愈狂犬病的希望。该疗法通过诱导昏迷，使患者进入假死状态，以减缓病毒在神经系统的扩散。治疗过程中使用多种药物，包括氯胺酮、抗病毒药物（利巴韦林、金刚烷胺）、镇静剂和抗痉挛药物。在第7天，患者体内奇迹般的开始产生抗体，第10天苏醒，第31天体内病毒检测转阴。尽管成功，但此方法风险极高、机制尚不明确，后续多次尝试基本失败，无法作为常规疗法。

1.   疫苗接种：传统灭活疫苗需多次接种，而新型 mRNA 疫苗（如 RABV-G-LT）通过同时诱导中和抗体与T细胞免疫，展现出更高效的保护潜力；

2.   免疫机制研究：靶向病毒保守蛋白（如L蛋白）的T细胞免疫原，可增强对不同毒株的广谱保护。

狂犬病毒的高致死率与其精巧的免疫逃逸机制密切相关。深入解析病毒蛋白的结构与功能（如 G 蛋白的受体结合特性、L 蛋白的转录调控），不仅为新型疫苗设计提供靶点，也为开发靶向抗病毒药物奠定基础。随着 mRNA 疫苗技术的发展与免疫机制研究的突破，人类有望逐步扭转对这一致命病毒的被动局面，为全球狂犬病防控开辟新路径。

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Reference：
1. Ramzan, Y., Fadhl, B.M., Niazai, S. et al. Decoding the transmission and subsequent disability risks of rabineurodeficiency syndrome without recuperation. Sci Rep 15, 17322 (2025). https://doi.org/10.1038/s41598-025-01066-3

2. Bai, S., Pan, X., Yang, T. et al. Rabies virus large protein-derived T-cell immunogen facilitates rapid viral clearance and enhances protection against lethal challenge in mice. Commun Med 5, 127 (2025). https://doi.org/10.1038/s43856-025-00851-5