卵巢癌中SOX2异常升高从何而来：AKT1介导的稳定性调控

卵巢癌是女性生殖系统中致死率最高的恶性肿瘤之一，主要挑战在于复发率高与化疗耐药。已有研究表明，肿瘤干细胞样细胞在耐药和复发中发挥关键作用，而转录因子SOX2是维持这些细胞“干性”的核心分子。SOX2在多种肿瘤（包括卵巢癌）中异常高表达，与肿瘤侵袭性和化疗抵抗密切相关。然而，SOX2作为转录因子结构特殊，被认为是“不可成药”靶点。寻找驱动SOX2异常表达的可成药信号通路，有望为铂类耐药卵巢癌带来新治疗策略。

本研究由华东师范大学团队发表于《scientific reports》，揭示了AKT1通过磷酸化稳定SOX2蛋白，从而驱动其高表达并赋予耐药性，并提出AKT1抑制剂可显著增强铂类药物疗效的策略。

研究首先在6种卵巢癌细胞系及临床组织样本中检测SOX2的表达情况。结果显示，SOX2阳性率达到71.1%，而基因扩增率仅为~12–25%，转录水平异常比例约6–9%，且基因扩增与蛋白水平无显著相关性。TCGA数据分析也证实，基因扩增与mRNA升高的同时发生率仅约2%。这表明，SOX2在卵巢癌中的广泛高表达主要由转录后机制（如蛋白稳定性调控）驱动，而非单纯的基因扩增或转录异常。

通过在Pa-1细胞中对58种激酶抑制剂进行筛选，研究发现AKT抑制剂可显著下调SOX2蛋白水平。进一步验证中，AKT1特异性抑制剂MK2206在Pa-1和OVCAR3细胞中呈剂量依赖性降低SOX2蛋白，同时减少SOX2 mRNA水平。加入蛋白酶体抑制剂MG132后，MK2206导致的SOX2下降被显著阻断，而蛋白半衰期由~10小时缩短至<4小时，证明AKT1通过防止蛋白酶体依赖降解来维持SOX2稳定性。AKT1基因敲低同样导致SOX2明显下降，而AKT1过表达可提升SOX2水平，且该效应可被MK2206完全逆转。

免疫共沉淀分析显示，AKT1与SOX2共表达可增强SOX2在T116位点的磷酸化。构建的SOX2突变体（T116A失磷酸化型和T116D磷酸化模拟型）在稳定表达于OVCAR3细胞后，对MK2206处理均不敏感，而内源SOX2则被显著下调。这表明，T116位点的磷酸化是AKT1稳定SOX2的必要条件。

在Pa-1和OVCAR3细胞中，SOX2敲低可显著抑制细胞增殖（CCK8检测）、克隆形成及肿瘤球形成。AKT1敲低在这些功能上的抑制作用与SOX2敲低相似。MK2206同样呈剂量依赖性抑制细胞增殖、克隆形成及肿瘤球形成。这些结果表明，AKT1与SOX2在维持卵巢癌细胞的干性和增殖方面功能高度重叠，抑制AKT1可替代直接抑制SOX2实现抗肿瘤作用。

SOX2敲低可使Pa-1和OVCAR3细胞对顺铂敏感性显著提高。MK2206单药在Pa-1和OVCAR3细胞中的IC50分别约为11.3 µM和5.5 µM。联合用药分析显示，MK2206与顺铂或卡铂在Pa-1细胞中具有协同抑制作用，低剂量组合即可显著抑制细胞增殖与克隆形成，并协同下调SOX2蛋白水平。在OVCAR3细胞中也观察到类似的协同趋势。这表明，“AKT1抑制+铂类药物”联合方案有望克服SOX2阳性卵巢癌的化疗耐药。

总体而言，该研究聚焦卵巢癌中SOX2的异常高表达，指出其主要由蛋白稳定性而非基因扩增或转录上调驱动；通过小分子筛选与遗传学操控，作者锁定AKT1为关键上游：AKT1对SOX2的T116位点磷酸化可显著延长其半衰期、抑制蛋白酶体降解，从而维持干性与增殖；相反，AKT抑制剂（如 MK2206）或AKT1敲低会缩短SOX2半衰期并下调其水平，导致克隆/球形成和增殖能力同步下降。功能层面，抑制AKT或降低 SOX2 均可提高细胞对顺铂/卡铂的敏感性，MK2206与铂类还呈协同并伴随SOX2同步下调。整体而言，AKT1–SOX2轴是耐铂与“干性”维持的关键节点，提示“AKT抑制剂 +铂类”的联合策略在SOX2阳性卵巢癌中具有潜在转化价值，需进一步动物与临床验证。

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