2025年结核病研究进展：全球趋势、疫苗开发与诊断工具

全球流行病学概述

结核病（TB），由结核分枝杆菌复合群（MTBC）引起，仍然是全球最致命的单一病原体传染病之一。2023年，全球报告约1080万新发病例，死亡人数达130万，连续多年超过HIV/AIDS和COVID-19。

疾病负担最重的地区包括撒哈拉以南非洲、东南亚和西太平洋，多药耐药/利福平耐药结核病（MDR/RR-TB）持续构成挑战。儿童结核病诊断滞后，超过一半病例未被发现。HIV共感染、营养不良、糖尿病、吸烟和酗酒等因素显著增加从感染进展到活动性疾病的风险。

从免疫学角度来看，这些高风险群体往往表现出细胞免疫力减弱，特别是IFN-γ介导的Th1反应，从而削弱机体控制结核分枝杆菌的能力。

图1. 全球TB发病率和死亡率分布图

病原体结构与免疫学特征

结核分枝杆菌基因组约4.4 Mb，高GC含量（约65%），编码约4000个基因，涉及细胞壁合成、脂质代谢、免疫逃逸和药物机制。这些基因编码的毒力因子使细菌能够在宿主细胞内存活、逃避免疫监视，并引发炎症以促进传播。截至2025年的最新研究强调，分泌系统（如ESX-1）、脂质（如PDIM和LAM）以及应激响应蛋白作为免疫学、诊断和疫苗开发的核心靶点。

例如，ESX-1系统促进吞噬体破裂，使细菌逃入细胞质，激活NLRP3炎症小体，并诱导坏死以促进传播和免疫逃逸。此外，PE/PPE家族蛋白（如PE_PGRS47）抑制自噬和抗原呈递，破坏宿主防御。脂质如PDIM增强脂质流动性，招募许可单核细胞，并干扰吞噬体-溶酶体融合。这些机制支持细菌持久存在，并塑造肉芽肿动态，既遏制感染又提供休眠场所。最新进展强调这些靶点在多抗原疫苗中的应用，将ESAT-6、Ag85和TB10.4结合以增强Th1和CD8+ T细胞反应。

关键靶点及其功能与应用：

对这些靶点的深入研究揭示了结核分枝杆菌如何操纵宿主细胞死亡途径（如ESAT-6诱导的坏死）和应激反应（如KatG抵抗ROS），为更有效的诊断（如基于Ag85的测试）和疫苗（如多抗原组合）提供基础。2025年进展包括TnSeq用于识别疫苗逃逸遗传要求，强调这些因子在疫苗设计中的作用。

图2. 结核分枝杆菌细胞结构与关键抗原示意图

预防与疫苗开发的挑战

• 诊断挑战：潜伏感染无症状且无传染性，但可随时进展为活动性TB。TST易受BCG干扰，特异性降低；分子测试如Xpert MTB/RIF Ultra灵敏度接近培养法，但成本和设备限制在低收入地区应用。
• 治疗瓶颈：药物敏感TB需6个月HRZE方案，疗程长导致依从性差；2022年MDR-TB治愈率仅63%。药物毒性（如吡嗪酰胺、异烟肼肝毒性）是限制因素。
• 疫苗挑战：现有BCG对成人肺结核保护有限，随年龄衰减。M72/AS01E疫苗在IIb期试验中显示IGRA阳性成人TB疾病风险降低约50%；2025年III期试验招募速度超出预期，进展乐观。

研究应用场景

与当前结核病研究优先级一致，关键靶点可广泛应用于：

• 免疫诊断开发：ESAT-6/CFP-10作为IGRA、ELISPOT和新免疫诊断平台的核心抗原。
• 潜伏感染机制研究：HspX作为潜伏期免疫反应和应激耐受研究的关键标志物。
• 耐药机制分析：KatG和InhA作为药物作用研究和耐药突变筛选的核心靶点。
• 疫苗靶点验证：Ag85系列抗原用于免疫保护机制和佐剂评估。

Tuberculosis Product Catalog

Below is a list of products related to TB research, including recombinant proteins and antibodies as scientific tools:

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