世界肝炎日｜乙肝为何难治愈？HBV和HCV的机制与前沿

HBV：基因组稳定存在于细胞核内

乙肝病毒（HBV）是一种嗜肝DNA病毒，其感染过程始于病毒颗粒与肝细胞表面的胆汁酸转运蛋白NTCP结合，随后通过受体介导的内吞作用进入细胞。病毒衣壳经细胞内微管系统转运至核孔，释放出松弛环状DNA（rcDNA），进入细胞核后转化为共价闭合环状DNA，即cccDNA。

cccDNA一旦形成并完成染色质化，即可持续作为模板，转录出病毒复制所需的全部RNA，并在细胞内长期稳定存在。目前的一线治疗药物——核苷（酸）类似物，只能抑制病毒复制，并不能直接清除cccDNA。这是乙肝患者往往需要长期甚至终身用药、难以实现临床治愈的主要原因。

Figure 2. 乙型肝炎病毒(HBV)生命周期的示意图
（图源：doi:10.3390/ijms15022892）

HCV：无长期潜伏机制，已实现高治愈率

丙肝病毒（HCV）是黄病毒科的正链RNA病毒，其复制过程不涉及在细胞核内建立稳定的病毒DNA存储形式。HCV基因组编码一个约3000个氨基酸的多聚蛋白前体，经宿主和病毒蛋白酶切割后产生3种结构蛋白和7种非结构蛋白，其中NS3/4A蛋白酶、NS5A、NS5B RNA依赖性RNA聚合酶是过去十余年药物研发的主要靶点。

Figure 3. 丙型肝炎病毒(HCV)多蛋白的示意图
（图源：https://doi.org/10.3390/v18020233）

针对这三个靶点的直接抗病毒药物（DAA）相继获批，联合用药方案的持续病毒学应答率（即治愈率）已可达95%以上。丙肝目前已从需要长期管理的慢性病，转变为可通过规范治疗实现治愈的疾病，但临床上仍需关注DAA耐药株带来的治疗失败风险。

Figure 4. HCV治疗方案演变的时间线
（图源：https://doi.org/10.37349/eds.2026.1008169）

乙肝功能性治愈：现阶段的几条主要研发路线

由于短期内直接清除cccDNA仍存在较大技术难度，目前乙肝功能性治愈的研发路线，多集中在抗原生成或病毒组装等其他环节。

一条路线是RNA干扰（siRNA）和反义寡核苷酸（ASO）药物，作用机制是降解病毒mRNA和前基因组RNA，减少HBsAg等病毒抗原的产生。反义寡核苷酸药物bepirovirsen的III期临床试验结果已于2026年发表：1838名非肝硬化慢性乙肝患者接受24周皮下注射治疗后，约20%的患者在停药24周后HBsAg仍保持阴性，达到功能性治愈标准。同时，JNJ-3989、VIR-2218、AB-729等多款靶向病毒表面抗原的siRNA药物正处于II期临床阶段，其中JNJ-3989联合核苷类似物及衣壳组装调节剂的三联方案已进入评估。

Figure 5. RNA干扰剂在乙型肝炎中的作用机制
（图源：https://doi.org/10.1007/s40259-024-00694-x）

另一条路线是衣壳组装调节剂（CAM），其作用机制是抑制前基因组RNA的衣壳化过程，从而阻断病毒DNA的合成。近期临床数据显示，该类药物能够显著降低患者血清中HBV RNA和HBV DNA浓度。这些技术路线能否推动乙肝治疗进入与丙肝类似的高治愈率阶段，是未来几年病毒性肝炎领域值得持续关注的方向。

Figure 6. 多尺度模型的示意图
（图源：https://doi.org/10.1371/journal.pcbi.1012322.g001）