发现新机制：CD8+ T细胞减缓阿尔茨海默病Tau蛋白相关神经退行

         神经退行性疾病的核心病理是异常磷酸化Tau（pTau）的沉积与跨区扩散，传统认识大多强调神经元内事件，但越来越多证据表明，中枢免疫细胞，特别是微胶质细胞（microglia）与T细胞，在调控tau病理进展中扮演重要角色。然而，这些免疫细胞究竟是“助推者”还是“保护者”，长期存在争议。美国国立卫生研究院发表在Nature Immunology的一篇研究以P301S Tau小鼠为主线，联用高维流式、转录组、TCR测序与多重免疫组化，逐步揭示了CD8 T细胞与微胶质之间的相互作用。

小胶质细胞活化与pTau沉积相关

         研究者对P301S小鼠脊髓与脑区进行高参数流式，检测到多类免疫细胞募集，其中CD11c+MHCII+小胶质细胞显著增加，表现出类似疾病相关小胶质细胞（DAM）的特征。这些活化亚群与脊髓灰质中高水平的pTau沉积紧密相关，提示它们在病理环境下既参与炎症反应，也可能在控制或放大tau传播中发挥关键作用。构成了tauopathy特有的“疾病相关免疫生态”背景。

Figure 1. Tau促进免疫细胞的募集和激活

转录组揭示炎症反应与抗原呈递

         在28周龄小鼠中，转录组分析发现IL-6、补体、Fc受体等炎症通路活跃，呈现出高度活跃的神经炎症景观，而胆固醇合成和代谢相关通路整体下调。小胶质细胞呈现抗原呈递与炎症激活特征。这些转录特征与流式检测结果相吻合，说明小胶质细胞在病程中已成为主要的炎症驱动者。用CSF-1R抑制剂去除小胶质细胞后，皮层pTau显著增加，死亡率升高，证明小胶质细胞在此阶段具有抑制病理扩散作用。

Figure 2. CSF-1R抑制导致tau沉积增加和神经退行性下降

CD8+ T细胞直接接触小胶质细胞

         免疫组化显示，大量CD8+ T细胞浸润脊髓，约76%与Iba1+小胶质细胞直接接触。提示两者之间存在特定的免疫互作关系。这一现象不仅局限于小鼠模型，在阿尔茨海默病（AD）、慢性创伤性脑病（CTE）及年龄相关病灶的人脑组织中同样观察到类似现象。这些结果表明，CD8+ T细胞在tau相关病理区域被选择性招募，并通过与小胶质细胞的相互作用参与病程调控。

Figure 3. CD8+T细胞在小鼠和人类tau蛋白病中与微胶质细胞相互作用

GZMK+ CD8+ T细胞为关键效应亚群

         单细胞测序和TCR分析显示，这些浸润的CD8+ T细胞具有克隆性扩增特征，并以Granzyme K（GZMK）的高表达作为分子标记，而不表达IFNγ或GZMB等传统效应分子。在小鼠脊髓及人类pTau病灶中，GZMK+CD8+ T细胞均大量存在，并在小胶质细胞表面沉积GZMK蛋白。这些沉积物提示它们可能通过调控或清除受损小胶质细胞来维持组织稳态，而不是直接诱导神经元死亡。这一非传统的效应模式，为理解CD8+ T细胞在神经退行性疾病中的作用提供了新视角。

Figure 4. GZMK*CD8+T细胞在小鼠和人类tau病中靶向微胶质细胞。

CD8缺失加速pTau扩散与神经退行

         为了验证上述作用，研究者在P301S小鼠中构建了CD8缺失模型。结果显示，这些小鼠在31周龄时表现出更高水平的脑内和血液pTau，并伴随GFAP和神经丝轻链等神经损伤标志物升高。同时，小胶质细胞过度激活，呈现出与晚期病程相似的病理生态。更令人关注的是，在CD8缺失小鼠中，小胶质细胞出现了携带神经元转录本的异常状态，提示其吞噬或摄取了邻近神经元成分。这一病理改变与神经功能衰退速度加快密切相关。进一步实验发现，当阻断免疫检查点分子PD-1/TIGIT时，CD8+ T细胞调控作用减弱，同样会加速疾病进程。由此可见，GZMK+CD8+ T细胞不仅通过清除受损小胶质细胞限制pTau扩散，而且需要免疫检查点维持功能平衡。

Figure 5. CD8+T细胞减少含有神经转录本的微胶质，并受PD-1/TIGIT调节

         Tau是一种微管相关蛋白，负责维持神经元细胞骨架稳定。在AD及其他tauopathy中，tau异常磷酸化形成纤维缠结，导致神经元损伤与信号传导障碍。tau病理具有“跨神经元传播”特征，使疾病呈级联性恶化。本研究揭示的小胶质细胞—GZMK+ CD8+ T细胞轴线为抑制tau扩散提供了新视角。结合既往研究中TREM2等小胶质通路的发现，本研究强调了特定T细胞亚群的保护性作用，为免疫治疗开发提供了新的潜在靶点。

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