SerpinB3：一个被误解半个世纪的“癌症抗原”，其实是皮肤的自愈信号

在癌症诊断史上，上皮癌标志物 SerpinB3（又名 SCCA-1）被发现已近半个世纪。在1977年，日本学者 Kato 和 Torigoe 就首次在宫颈鳞癌患者的血清中检测到它，并将其命名为肿瘤抗原 TA-4。从那以后，SerpinB3 几乎成了上皮性肿瘤的“通用警报器”：在头颈癌、肺癌、食管癌、肝癌、胰腺癌乃至皮肤鳞癌中，它的高水平都与转移风险上升、治疗耐受和预后不良密切相关。如今临床上，SCCA 检测仍被广泛用于上皮肿瘤监测。

然而，亚利桑那州立大学的研究团队提出了一个颠覆性假设：SerpinB3 的“癌性”表现，也许只是它原本用于修复皮肤的生理功能被错误激活。这项发表在 PNAS 的研究揭示（https://doi.org/10.1073/pnas.2415164122），SerpinB3 实际上是皮肤损伤应答中的一个“内源开关”，能促进上皮再生与组织重塑。研究以“SerpinB3是否为内源性皮肤损伤应答元件”为切入点，首次揭示其在创面愈合中的核心作用——诱导角质形成细胞发生类上皮-间充质转化（EMT-like）改变，从而加速再上皮化与胶原重塑，为其在癌症与慢性伤口中“失控激活”的现象提供了进化保守的生理学解释。

伤口模型中的意外信号

研究的起点来自一次意料之外的发现。团队在分析早前发表的丝素-金纳米棒（Silk-GNR）敷料促进创面愈合的转录组数据时，注意到一个被忽视的基因——Serpinb3a（小鼠同源基因）。在敷料处理后的第4天，小鼠创面中 Serpinb3a 表达显著升高，提示它可能与伤口修复有关。随后，研究者回溯了多个公开转录组数据集，结果一致：皮肤创伤后，Serpinb3a 在早期即被强烈诱导，并且仅在活化的角质形成细胞（Krt16⁺）中出现，而非基底层或成纤维细胞。在人类皮肤供体中，SERPINB3 和 SERPINB4 也在术后3～7天同步上调。蛋白验证显示，小鼠伤口中 Serpinb3a 在第2天达到峰值，7天后恢复基线；人 HaCaT 角质形成细胞在划痕刺激24小时内同样迅速升高。这一系列证据明确指出：SerpinB3/Serpinb3a 是一种典型的皮肤损伤应答因子，参与早期的上皮迁移阶段。

Figure 1. SerpinB3/b3a 是表皮中的一种伤口响应元件

让上皮细胞“动起来”的分子

既然 SerpinB3 在创面上皮迁移区域高表达，研究者推测它或许直接调控细胞行为。他们首先在 HaCaT 细胞中过表达 SerpinB3，发现细胞形态明显改变：E-cadherin显著下降、pSTAT3信号增强、细胞变得细长且极性增强。这是一种典型的上皮-间质转化（EMT）样状态，通常出现在上皮细胞迁移与修复过程中。进一步发现，外源添加重组 Serpinb3a 也能诱导类似效应，伴随纤维连接蛋白上调、细胞增殖略减以及迁移能力增强。划痕实验结果显示，Serpinb3a 处理的 HaCaT 细胞在24小时内重新上皮化速度与 EGF 处理组相当，而成纤维细胞（NIH/3T3）对其无反应。这些结果表明：SerpinB3 能够通过诱导 EMT 样变化，使角质形成细胞更具迁移性，从而加速创面闭合。

Figure 2. SerpinB3通过诱导角质细胞EMT-like表型促进再上皮化

小鼠体内验证：加快愈合并改善胶原重塑

为了验证其生理意义，研究者在小鼠皮肤创伤模型中外源添加 Serpinb3a。结果显示，Serpinb3a 组在早期阶段伤口闭合速度显著加快；虽然在第7天后由于伤口收缩影响，速度差异减弱，但到第14天时，新生上皮中 Serpinb3a 仍维持较高表达，提示一种“残余预激”状态。组织学分析进一步发现，Serpinb3a组的胶原重塑更接近健康皮肤：纤维更粗壮、取向更规则，呈现典型的编织状结构。值得注意的是，这种改善并非通过激活成纤维细胞实现，因为α-SMA 与 Collagen I 的水平未受影响。研究者推测，这可能源于上皮细胞释放的重塑因子（如 MMP10、Relm-α），这些分子既能促进瘢痕降解，也与上皮肿瘤进展相关。因此，SerpinB3 在伤口修复中扮演的角色更像“信号协调者”，通过调节上皮行为与细胞间通讯，促进组织的有序重建。

Figure 3. Serpinb3a在体加速创面闭合并优化胶原重塑

这项研究为 SerpinB3 在肿瘤中的长期争议提供了新解释。SerpinB3 在癌组织中的高表达，或许并非“异常激活的癌基因”，而是被癌细胞劫持的创伤修复程序。早在 2014 年，Sheshadri 等人已发现 SCCA1/SERPINB3可通过 UPR与 IL-6 通路促进 EMT 和肿瘤侵袭；2015 年 Sivaprasad 等的动物实验也表明 SERPINB3/B4 参与炎症与皮肤屏障破坏。如今，本研究揭示了它的原始生理功能——在组织受损时维持上皮再生与屏障完整性。这意味着，未来在肿瘤研究和创面修复中，SerpinB3 可能同时成为疾病标志物与治疗靶点，取决于我们如何理解并调控它。

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