2025最新ALS（渐冻症）研究综述：TDP-43蛋白病、C9ORF72、SOD1、FUS四大核心靶点机制解读

发布日期: 2025-11-20 访问次数: 5

2025最新肌萎缩侧索硬化症（ALS/渐冻症）研究综述：TDP-43、C9ORF72、SOD1、FUS核心靶点与临床进展

肌萎缩侧索硬化（Amyotrophic Lateral Sclerosis, ALS），又称渐冻症或运动神经元病（MND），是一种致命的进行性神经退行性疾病，主要累及上、下运动神经元，导致肌肉无力、萎缩、瘫痪，最终呼吸衰竭。全球发病率约1/3万，年新发病例2–3/10万，平均生存期仅3–5年。约90%为散发性，10%为家族性。几乎所有ALS病例（约97%）的病理金标准是TDP-43蛋白的细胞质异常聚集与核内清除。

Fig 1. 不同国家肌萎缩侧索硬化症（ALS）平均发病年龄

ALS研究的关键靶点

过去十余年，遗传学与病理学研究已明确多个核心致病基因与蛋白。其中，TDP-43蛋白病被公认为几乎所有ALS病例的共同病理特征，而C9ORF72、SOD1、FUS则是最常见的遗传驱动因素。以下表格系统总结了当前公认的四大核心靶点（TDP-43、C9ORF72、SOD1、FUS）的正常功能、在ALS中的病理作用以及主流研究应用，帮助科研人员快速定位关键节点。

靶点	正常生物学功能	在ALS中的病理作用	主要研究应用
TDP-43 (TARDBP)	RNA结合蛋白，参与剪接、运输、稳定性调控	核内丢失+胞质异常聚集（97%病例），导致隐蔽外显子错误剪接与RNA稳态紊乱	包涵体IHC、隐蔽外显子检测、STMN2拯救实验
C9ORF72	调控自噬、内吞、免疫反应	G4C2六核苷酸重复扩张→RNA毒性焦点、二肽重复蛋白（DPR）毒性、单倍不足	DPR ELISA、RNA foci FISH、ASO疗效评估
SOD1	Cu/Zn超氧化物歧化酶，清除自由基	突变→错误折叠聚集、氧化应激、线粒体损伤	错误折叠SOD1 ELISA、氧化应激模型、ASO敲低
FUS	RNA/DNA结合蛋白，参与剪接与运输	突变→核质运输缺陷、胞质聚集、应激颗粒异常	FUS定位ICC、RNA结合实验、ASO筛选

TDP-43 蛋白病（TDP-43 proteinopathy）机制深度解读（2025最新共识）

TDP-43（TAR DNA-binding protein 43）是一种主要定位于细胞核的RNA/DNA结合蛋白，正常情况下参与前体mRNA剪接、mRNA运输与稳定性调控、应激颗粒形成及miRNA生物合成等几乎所有RNA代谢环节。

在≈97%的ALS（包括几乎全部散发性病例）和≈50%的额颞叶痴呆（FTD）患者中，均观察到TDP-43的标志性病理：核内功能性TDP-43显著清除 + 胞质异常磷酸化、泛素化、截短（主要为C端25/35 kDa片段）聚集形成包涵体。

核心致病机制（Loss-of-function + Gain-of-toxicity 双重打击）：

核功能丢失（LOF）：TDP-43从核内清除导致其对隐蔽外显子（cryptic exons）的抑制失效，引发数百个基因错误剪接。最具代表性的包括STMN2（导致微管动态失调、轴突再生障碍）和UNC13A（导致突触囊泡释放缺陷）。2024-2025年研究进一步确认，STMN2对TDP-43耗竭更敏感，是早期生物标志物首选。
毒性功能获得（GOF）：胞质异常聚集的磷酸化/截短TDP-43招募正常TDP-43及其他RNA结合蛋白，形成病理性应激颗粒，干扰蛋白质稳态、自噬-溶酶体途径，并促进蛋白病“播种式”扩散。
最新研究亮点（2025）：长读长RNA-seq揭示更多TDP-43依赖隐蔽外显子（如MNAT1、KCNQ2等）；抑制无义介导的mRNA降解（NMD）可暴露更多隐蔽事件；STMN2/UNC13A恢复性ASO在iPSC-运动神经元及人源化小鼠模型中显著改善轴突生长与突触功能。

综上，TDP-43蛋白病是ALS最核心的“共同终末通路”，靶向其核功能恢复、隐蔽外显子阻断或聚集清除已成为最有前景的疾病修饰策略。

治疗学启示：靶向TDP-43蛋白病、C9ORF72重复扩张、SOD1敲低、自噬激活、线粒体保护等仍是当前最有希望的疾病修饰策略。

Fig 2. ALS发病机制整合通路 (doi.org/10.3390/ijms26115240)

最新研究ALS领域关键临床与基础研究进展

主题	关键发现/试验结果	发表/更新时间	潜在影响	引用
Tofersen（SOD1-ASO，QALSODY）	长期随访及真实世界数据显示：早期启动治疗可显著降低 SOD1 与 NfL 水平，并减缓功能下降趋势。	NEJM 2022；后续 EClinicalMedicine 2024、Neurology 2025 随访与真实世界研究。	目前唯一获批的基因特异性疾病修饰疗法之一，仅适用于 SOD1 突变 ALS（≈2% 患者）。	[1]
C9orf72 靶向治疗	BIIB078 在 Ⅰ期试验中虽能降低部分病理标志，但未带来临床获益，被终止开发；2025 年双靶向 CRISPR-CasRx 在 iPSC 神经元和小鼠模型中显著降低致病重复转录本和二肽重复蛋白（DPR），改善细胞和行为表型，仍处于临床前阶段。	BIIB078：公司 2021 公告；CasRx：Nat Commun 2025。	传统 ASO 路线受挫，但 CasRx 等 RNA 靶向基因编辑为 C9orf72-ALS 提供了新的治疗路径（临床前）。	[2]
Engensis（VM202，HGF 质粒）	Phase 2a 小样本试验以安全性为主要终点，结果显示 HGF 质粒基因治疗在 ALS 患者中安全、耐受性良好；疗效指标仅作探索性分析，尚无法得出明确结论。	顶线结果 2022 公布；2024–2025 年综述仍将其视为早期临床阶段项目。	提供了基于 HGF 的基因治疗可行性安全信号，后续是否开展更大规模、以疗效为主要终点的试验仍待观察。	[3]
AMX0035（Relyvrio / PB-TURSO）	2024 年 PHOENIX Ⅲ期试验未达到主要及关键次要终点，公司随后宣布在美国和加拿大主动撤回上市许可，并为既有患者提供免费用药项目。	Amylyx 官方 2024.4 公告及后续监管更新。	再次提示以小分子细胞保护为主的联合方案在 ALS 中面临巨大挑战，也凸显了精准分型和更敏感终点评价的重要性。	[4]

当前研发难点：ALS高度异质性导致单一靶点疗法覆盖率低；血脑屏障穿透困难；神经炎症与蛋白病扩散机制尚未完全阐明；缺乏可靠的早期生物标志物用于诊断与疗效评估；临床试验终点敏感性不足，多次导致III期失败。单一机制药物很难带来显著、可重复的临床获益，这也凸显了从多通路、多靶点角度系统研究 ALS 病理网络的重要性。

Fig 3. 2024–2025 ALS主要候选药物研发进程总览

abinScience ALS研究重组蛋白与抗体工具

Type	目录号	产品名称
重组蛋白	HP195012	Recombinant Human CHCHD10 Protein, N-GST & C-His
	HW826012	Recombinant Human FUS Protein, N-His
	HW826022	Recombinant Human FUS Protein, N-His-SUMO
	HV287012	Recombinant Human HDAC6 Protein, N-His
	HW326012	Recombinant Human MATR3 Protein, N-His-SUMO
	HP702012	Recombinant Human NEK1 Protein, N-GST & C-His
	HP451012	Recombinant Human OPTN Protein, N-GST & C-His
	HY555012	Recombinant Human PFN1 Protein, N-His
	HC317012	Recombinant Human RIPK1 Protein, N-His
	HF876012	Recombinant Human SOD1 Protein, N-His
	HC648012	Recombinant Human SQSTM1 Protein, N-His
	HB883022	Recombinant Human TIA1 Protein, N-GST & C-His
	HX018012	Recombinant Human TUBA4A Protein, N-His
	HX922012	Recombinant Human VCP Protein, N-His
抗体	HA376013	Anti-Human C9orf72 Antibody (SAA1886)
	HW826014	Anti-FUS Polyclonal Antibody
	HV287014	Anti-HDAC6 Polyclonal Antibody
	HW326014	Anti-Human MATR3 Polyclonal Antibody
	HP451014	Anti-Human OPTN Polyclonal Antibody
	HF876013	Anti-Human SOD1 Nanobody (SAA1203)
	HF876014	Anti-SOD1 Polyclonal Antibody
	HC648014	Anti-SQSTM1/p62 Polyclonal Antibody
	HX018014	Anti-Human TUBA4A Polyclonal Antibody
	HX922014	Anti-VCP Polyclonal Antibody
	HF876010	InVivoMAb Anti-Human SOD1 Antibody (AP-101)

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abinScience 持续赋能 ALS 机制研究、药物筛选与生物标志物开发，帮助科研人员更快靠近“渐冻”真相，并在帕金森病、阿尔茨海默病、亨廷顿病、多发性硬化等神经退行性疾病领域搭建关键靶点重组蛋白与抗体矩阵。

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References

Lu L, Deng Y, Xu R. Current potential therapeutics of amyotrophic lateral sclerosis. Front Neurol. 2024;15:1402962. doi:10.3389/fneur.2024.1402962
Li X, Hu J, Zhang Y, et al. Evaluating emerging drugs in phase II and III for the treatment of amyotrophic lateral sclerosis. Expert Opin Emerg Drugs. 2024;29(1):27–42. doi:10.1080/14728214.2024.2333420
Wiesenfarth M, Meyer T, Wolf J, et al. Effects of tofersen treatment in patients with SOD1-ALS in a real-world setting: A 12-month multicentre cohort study. EClinicalMedicine. 2024;69:102495. doi:10.1016/j.eclinm.2024.102495
Van Daele SH, Timmers M, Moisse M, et al. The sense of antisense therapies in ALS. Neuropharmacology. 2024;238:109711. doi:10.1016/j.neuropharm.2023.109711
Kempthorne L, Kumar KR, Cao MD, et al. Dual-targeting CRISPR-CasRx reduces C9orf72 ALS/FTD sense and antisense repeat RNAs in vitro and in vivo. Nat Commun. 2025;16:459. doi:10.1038/s41467-024-55550-x
Meyer T, Brule J, Dreyhaupt J, et al. Clinical and patient-reported outcomes and neurofilament dynamics in amyotrophic lateral sclerosis. Muscle Nerve. 2024;69(4):562–574. doi:10.1002/mus.28182
Li Z, Su X, Tang J, et al. Supplemental interventions for amyotrophic lateral sclerosis: A systematic review and network meta-analysis. Sci Rep. 2024;14:62213. doi:10.1038/s41598-024-62213-w
Rofail D, Reger MA, Panitch H, et al. The evolving landscape of neurology and amyotrophic lateral sclerosis care: Insights from targeted literature reviews. Neurol Ther. 2025. doi:10.1007/s40120-025-00740-y

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