日本10月连发两起猪瘟疫情：CSFV的蛋白结构、致病机制与研究靶点

发布日期: 2026-10-22 访问次数: 5

10月上旬，日本养猪场接连报告经典猪瘟（CSF，日本称"豚熱"）疫情。10月7日，日本农林水产省确认爱媛县大洲市一处养猪场出现豚熱患畜，为国内第106例，该场饲养约4000头猪。仅三天后，群马县涩川市一处养猪场也确认感染，为国内第107例，涉及发生农场及一处关联农场，共约2800头猪。与此同时，野猪中的感染仍在持续检出，茨城县10月仍在公布新的野猪阳性病例，并在22个市町村投放口服疫苗。自2018年在岐阜县重新出现以来，日本已有43个都府县在野猪中检出猪瘟阳性，养殖场疫情也呈反复发生的态势。

日本群马县出现猪瘟疫情

Figure 1. 日本群马县出现猪瘟疫情

（图片来源于网络）

2018年以来引起日本疫情的毒株属于2.1d亚基因型，该亚型最早于2014至2015年在中国分离，通常引起慢性或中等程度的感染。中等毒力毒株症状不典型、病程长，感染动物可长期排毒，这也是疫情在野猪群体中持续存在的原因之一。另有研究提示，诱饵疫苗所用的C株对2.1d亚系毒株的保护效果可能弱于其他2.1亚型毒株。理解这种病毒的分子特征，是开发检测方法和疫苗的基础。

01病毒分类与基因组结构

经典猪瘟病毒（CSFV）属于黄病毒科瘟病毒属，同属成员还包括牛病毒性腹泻病毒（BVDV）和羊边界病病毒（BDV）。CSFV的天然宿主只有家猪和野猪，不感染人。瘟病毒为有囊膜的小型病毒，基因组为单股正链RNA，缺少5'端帽子结构和3'端poly(A)尾。CSFV基因组约12.3 kb，含一个开放阅读框，编码约3900个氨基酸的多聚蛋白，经宿主和病毒蛋白酶在翻译中和翻译后加工，最终产生11至12种成熟蛋白，排列顺序为Npro-C-Erns-E1-E2-p7-NS2-NS3-NS4A-NS4B-NS5A-NS5B。其中C、Erns、E1、E2为结构蛋白，其余为非结构蛋白。5'非翻译区含内部核糖体进入位点（IRES），介导不依赖帽子结构的翻译起始。

CSFV病毒粒子结构与基因组组织示意图

Figure 2. CSFV病毒粒子结构与基因组组织示意图

（图源：https://doi.org/10.3390/microorganisms9040761）

02结构蛋白

E2：主要免疫原与入侵关键蛋白

E2是病毒免疫原性最强的蛋白，可诱导具有保护作用的中和抗体，单独使用即可在动物体内产生保护；E2部分或完全缺失的病毒突变体无法存活，说明它对病毒生命周期不可缺少，也是重要的毒力决定因素。E2在病毒粒子上通过二硫键形成约100 kDa的同源二聚体，也可与E1形成异源二聚体。

CSFV E2蛋白三维结构预测模型

Figure 3. CSFV E2蛋白三维结构预测模型

（图源：https://doi.org/10.3390/v9070171）

E2的抗原结构是CSFV研究中较为清楚的部分。E2的抗原表位集中在蛋白前半段，可分为两个相对独立的区域：一个区域变化较大，不同毒株之间的抗原差异主要由它决定；另一个区域在各毒株间较为保守。这种"一变一稳"的结构特点，直接影响疫苗对不同毒株的交叉保护效果，也决定了检测抗原和抗体的选择。由于CSFV与牛病毒性腹泻病毒（BVDV）亲缘关系很近，E2的空间结构研究多借助已解析的BVDV E2结构进行推测。针对E2的单克隆抗体是CSFV诊断中的常用工具。其中一个经典单抗WH303识别E2上一段保守的线性表位，能与多种CSFV毒株结合，却不与BVDV等近缘病毒发生交叉反应。这一特性使它成为区分CSFV与其他瘟病毒的重要检测工具，该表位也常被作为标记疫苗设计中的改造位点。

E2蛋白B/C结构域单抗识别位点的结构定位

Figure 4. E2蛋白B/C结构域单抗识别位点的结构定位

（图源：https://doi.org/10.3390/v13081655）

Erns：兼具受体结合和核糖核酸酶活性的糖蛋白

Erns由227个氨基酸组成，分子量约48 kDa，含7个糖基化位点。Erns与囊膜结合较松散，部分以分泌形式存在。它有两项主要功能：一是参与病毒对细胞的初始吸附，二是具有核糖核酸酶（RNase）活性，参与拮抗宿主天然免疫。Erns同样能诱导中和抗体，但强度低于E2。由于Erns与E2在体内诱导的抗体可以分别检测，Erns成为区分感染与免疫动物（DIVA）的重要靶标。

E1与衣壳蛋白C

E1与E2形成异源二聚体，参与膜融合过程。衣壳蛋白C为碱性蛋白，与基因组RNA结合形成核衣壳。

03非结构蛋白

Npro：瘟病毒特有的N端自身蛋白酶，对病毒复制非必需，但在免疫逃逸中起核心作用。

p7：小型疏水蛋白，被认为具有离子通道（病毒孔蛋白）样功能，参与病毒粒子的组装和释放。

NS2：具有半胱氨酸蛋白酶活性，负责NS2-NS3的切割。

NS3：多功能酶，具有丝氨酸蛋白酶、NTP酶和解旋酶三种酶活性，其解旋酶活性可被NS5B上调。NS3序列高度保守，近期研究发现，基于NS3全基因的系统发育分析比常用的E2基因更接近全基因组的进化关系。

NS4A、NS4B、NS5A：NS4A是NS3蛋白酶的辅助因子，NS4B和NS5A参与形成复制复合体并调节RNA复制。

NS5B：RNA依赖的RNA聚合酶（RdRp），负责基因组复制。2024年的研究显示，NS5B还能利用宿主METTL14介导的m6A修饰来对抗宿主抗病毒免疫应答。

04入侵受体与致病机制

病毒入侵

CSFV经口鼻黏膜进入宿主，首先感染扁桃体隐窝上皮细胞，随后经血液和淋巴循环扩散至全身并侵入淋巴组织。在细胞层面，Erns与糖胺聚糖相互作用介导初始接触，E2-E1异源二聚体则是受体结合和随后内吞所必需的。目前报道参与CSFV入侵的宿主分子包括硫酸乙酰肝素（HS）、补体调节蛋白CD46、LDL受体、整合素β3、膜联蛋白II、MERTK、层粘连蛋白受体和ADAM17。其中猪CD46和HS被认为是驱动CSFV吸附和入侵的主要成分。

CSFV入侵及胞内运输模式图

Figure 5. CSFV入侵及胞内运输模式图

（图源：https://doi.org/10.3390/v15091870）

天然免疫逃逸

CSFV的致病性很大程度上取决于其抑制宿主I型干扰素的能力，主要由Npro和Erns两种蛋白实现。Npro通过促进干扰素调节因子3（IRF3）降解来干扰IFN-α/β的诱导。进一步研究表明，Npro与IRF3的相互作用不仅拮抗干扰素诱导，还通过抑制IRF3依赖的Bax线粒体转位来阻断细胞凋亡，使被感染细胞得以存活并持续产生病毒。此外，Npro还可抑制IRF1的表达和核转位，从而抑制III型干扰素的产生。Erns的RNase活性则作用于免疫识别的上游。Erns降解病毒单链RNA，阻止其被浆细胞样树突状细胞识别，从而减少干扰素产生。在低毒力毒株中消除Erns的RNase活性后，猪体内的体液免疫应答增强，病毒的毒力、传播能力和持续感染能力均下降。

CSFV编码的I型干扰素系统抑制因子

Figure 6. CSFV编码的I型干扰素系统抑制因子

（图源：https://doi.org/10.3389/fvets.2015.00010）

组织损伤与临床表现

CSFV主要在单核/巨噬细胞、树突状细胞和血管内皮细胞中复制。该病表现为典型的出血热特征，伴有血小板减少、血小板聚集、骨髓造血功能受损，以及全身性的淋巴组织耗竭。值得注意的是，淋巴细胞的大量减少中有相当一部分是未被感染的旁观者细胞发生凋亡所致。免疫系统的广泛损伤导致继发感染，内皮损伤和血小板减少共同造成皮肤和脏器出血。根据毒株毒力和宿主状况不同，感染可表现为急性、慢性或先天性感染。妊娠母猪感染中低毒力毒株后，病毒可经胎盘传给胎儿，产出免疫耐受、持续排毒的仔猪，这类动物在猪群中难以发现，对根除工作构成较大障碍。

05研究靶点与应用方向

疫苗研发

弱毒活疫苗比E2亚单位疫苗起效更早、保护更完全，但无法区分感染与免疫动物；以E2蛋白为抗原、配合检测Erns抗体的鉴别方法实现了DIVA，被认为是未来控制和根除CSF的有前景策略。嵌合标记疫苗CP7_E2alf是另一条路线，它以BVDV为骨架携带CSFV的E2基因，已以Suvaxyn CSF Marker的名称上市。此外，Npro缺失、Erns RNase失活、TAV表位改造等策略均被用于设计减毒或标记疫苗候选株。

诊断方法开发

E2和Erns是血清学检测的两个核心抗原。由于CSFV与BVDV存在血清学交叉，检测特异性是关键问题。有研究基于结构设计截短了CSFV E2蛋白，仅保留B/C/D/A抗原结构域，在CHO悬浮细胞中表达后建立间接ELISA，未观察到与抗BVDV血清的交叉反应，并能区分抗CSFV与抗BVDV抗体。病原学检测方面，RT-PCR多以保守的5'非翻译区或NS5B为靶区，E2基因则常用于基因分型。

Figure 7. CSFV Erns与截短E2重组蛋白的表达与鉴定

（图源：https://doi.org/10.1186/s12985-022-01851-w）

抗病毒药物与宿主靶点

NS3蛋白酶/解旋酶和NS5B聚合酶是抗病毒小分子的主要靶点，已有一类取代的2,6-双（苯并咪唑-2-基）吡啶化合物被报道可作用于瘟病毒RdRp上的抑制热点区域。另外，CD46、HS、ADAM17等入侵相关宿主因子，以及调控干扰素通路的宿主蛋白，也为非疫苗类防控手段提供了研究方向。

抗CSFV候选药物作用的病毒生命周期环节与宿主通路

Figure 8. 抗CSFV候选药物作用的病毒生命周期环节与宿主通路