夏日蚊媒威胁：揭秘登革热病毒蛋白与abinScience的抗体解决方案

夏日炎炎，蚊子嗡嗡作响，不仅扰人清梦，还可能带来健康隐患。作为传播多种疾病的媒介，蚊子在温暖潮湿的夏季繁殖迅速、活动频繁，通过叮咬吸血将唾液中的病毒注入人体，引发疾病。这些病毒多属于黄病毒科（Flaviviridae）或披膜病毒科(Togaviridae)，结构复杂且难以完全免疫，包括广为人知的登革热病毒、寨卡病毒和黄热病毒，每一种都可能对健康造成不同程度的威胁。

登革热病毒概述

登革热病毒（Dengue Virus, DENV）属于黄病毒科中的黄病毒属，是一种核糖核酸（RNA）病毒。黄病毒属包括西尼罗河病毒 (WNV)、日本脑炎病毒 (JEV)、蜱传脑炎病毒 (TBEV) 和黄热病毒 (YFV)。登革热病毒通过埃及伊蚊和白纹伊蚊传播，引发从轻度的登革热（DF）到致命的登革出血热（DHF）或登革休克综合征（DSS）。DENV主要分为四种血清型（DENV 1-4），不同血清型的抗原性略有不同。病毒基因组由约 11kb的单股正链RNA组成，编码3种结构蛋白（C、prM和E），这些蛋白构成病毒体的组成部分，以及7种参与病毒RNA复制的非结构蛋白（NS1、NS2A/B、NS3、NS4A/B、NS5）。

Fig 1.  登革热病毒结构及蛋白组成

登革热病毒结构蛋白

成熟的DENV病毒粒子中有三种结构蛋白：衣壳蛋白（C）、膜蛋白（M）和包膜蛋白（E）。这些蛋白在病毒的感染、复制和致病过程中起着关键作用。

• 衣壳蛋白C（Capsid Protein C）：病毒的核心组成部分，负责将病毒RNA聚集成核衣壳，形成成熟病毒颗粒的内核。在病毒入侵过程中，它协助表面蛋白诱导的半融合后，促进基因组进入宿主细胞质。衣壳蛋白C还能迁移到宿主细胞核，调节宿主功能，干扰Dicer蛋白以抑制RNA沉默机制（RNAi），从而帮助病毒逃避宿主免疫反应。此外，它通过结合并降解宿主EXOC1蛋白（通过蛋白酶体途径），对抗宿主的抗病毒机制。
• 小包膜蛋白M（Membrane Protein M）：在病毒出芽过程中发挥作用，帮助病毒颗粒从宿主细胞释放。它通过外部结构域激活线粒体凋亡途径，产生细胞毒性。M蛋白可能还具有类似孔蛋白的活性，影响病毒颗粒的形态和功能。
• 包膜蛋白E（Envelope Protein E）：是病毒入侵的关键，负责与宿主细胞表面受体结合并介导病毒膜与细胞膜的融合。在病毒组装初期，E蛋白在内质网中与前膜蛋白prM形成异二聚体，覆盖未成熟病毒颗粒表面。在高尔基体中，低pH环境导致prM-E异二聚体解离，E蛋白形成同二聚体，标志着病毒成熟。prM-E裂解效率低，许多病毒颗粒仅部分成熟，未裂解的prM有助于病毒逃避免疫监视。
• 前膜蛋白prM（Precursor Membrane Protein）：作为包膜蛋白E的伴侣蛋白，在细胞内病毒组装中掩盖并抑制E蛋白的融合肽，防止过早的融合活性。在跨高尔基网络中，prM被宿主furin蛋白酶切割，释放肽pr，避免病毒在酸性高尔基环境中异常激活。肽pr在跨高尔基网络中通过结合E蛋白（pH6.0），防止E蛋白过早融合，待病毒释放到细胞外后解离。

登革热病毒非结构蛋白

登革热病毒的非结构蛋白（NS1、NS2A、NS2B、NS3、NS4A、2K、NS4B、NS5）在病毒复制、免疫逃避和致病过程中也发挥重要作用。

• 非结构蛋白1（NS1）：参与免疫逃避、病毒复制和致病过程。被切割后，NS1分布于病毒复制复合体、细胞膜和细胞外空间，对病毒复制至关重要。它在细胞外以六聚体脂颗粒形式分泌，抑制宿主免疫反应，拮抗补体功能，并与宿主巨噬细胞和树突状细胞结合，抑制Toll样受体3（TLR3）信号传导。NS1还破坏宿主肺微血管内皮细胞的内皮糖萼层，诱导唾液酸降解和硫酸肝素蛋白聚糖脱落，激活唾液酸酶、肝素酶和组织蛋白酶L，导致内皮高渗透性，与登革热重症相关。
• 非结构蛋白2A（NS2A）：是病毒RNA复制复合体的组成部分，参与病毒颗粒组装，并通过拮抗宿主免疫反应协助病毒逃避免疫监视。
• 丝氨酸蛋白酶亚单位NS2B：是NS3丝氨酸蛋白酶功能的必需辅助因子，协助NS3进行自我切割和多聚蛋白裂解（包括C-prM、NS2A-NS2B、NS2B-NS3、NS3-NS4A、NS4A-2K和NS4B-NS5）。它可能还具有膜破坏活性，形成类似孔蛋白的结构。
• 丝氨酸蛋白酶NS3：具有三种酶活性：丝氨酸蛋白酶、NTP酶和RNA解旋酶。与NS2B结合后，NS3执行多聚蛋白的切割，作用于细胞质中的二碱性位点。它还结合RNA并在3'到5'方向解开双链RNA，促进病毒RNA复制。
• 非结构蛋白4A（NS4A）：调节NS3解旋酶的ATPase活性，帮助NS3节省能量。它还通过与宿主MAVS蛋白相互作用，阻止DDX58与MAVS结合，抑制IFN-β生成，削弱宿主先天免疫反应。此外，NS4A与宿主AUP1蛋白相互作用，诱导脂自噬，促进病毒颗粒生成。
• 肽2K：作为NS4B的信号肽，参与NS4B的定位，并对NS4B的抗干扰素活性至关重要。
• 非结构蛋白4B（NS4B）：诱导内质网衍生膜囊泡的形成，为病毒复制提供场所。它通过抑制STAT1磷酸化和核转位，阻断IFN-α/β信号通路，削弱宿主抗病毒状态（PubMed:15956546）。
• RNA依赖RNA聚合酶NS5：负责病毒RNA基因组的复制和加帽，在细胞质中对正链和负链RNA进行复制，并对RNA帽结构进行鸟嘌呤N-7和核糖2'-O位点甲基化。它还通过抑制TYK2和STAT2磷酸化，阻断JAK-STAT信号通路，防止细胞抗病毒状态的建立。

疫苗开发进展

目前已有两种登革热疫苗获批上市。赛诺菲巴斯德公司（Sanofi Pasteur）开发的Dengvaxia®（CYD-TDV）于2015年首次在墨西哥获批，是一种基于黄热病毒载体的四价减毒活疫苗，适用于9岁及以上、既往感染过登革病毒的个体，可在该人群中提供中等程度的保护，但因其在未感染者中可能增加重症风险，使用范围受到限制。武田制药（武田薬品工業）研发的Qdenga®（TAK-003）则是一种基于DENV-2减毒株的四价活疫苗，于2022年在欧洲获批，临床研究显示其在所有血清型中均具有一定保护效力，尤其对DENV-2效果显著，且在既往感染者与未感染者中均显示出良好的安全性与有效性。目前该疫苗正在多个国家推进上市。除已上市疫苗外，NIH主导的TV003/TV005等候选疫苗也在不同临床阶段进行评估，研发方向还涵盖DNA疫苗、mRNA疫苗和次单位疫苗等多种新型技术路径。

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