免疫治疗新突破：阻断CD200R1，攻克耐药血癌新策略

CD200R1-CD200：新兴巨噬细胞检查点

       2025年6月3日，加拿大蒙特利尔临床研究所（IRCM）的 André Veillette 团队在 Nature Communications发表研究，揭示了CD200R1-CD200作为巨噬细胞免疫检查点的潜力，为治疗CD200阳性癌症（如慢性淋巴细胞白血病和多发性骨髓瘤）提供了新策略。研究还展示了其与SIRPα-CD47阻断的协同作用，增强了抗肿瘤效果。

       CD200R1是一种跨膜受体，主要表达于巨噬细胞、T细胞和部分髓系细胞，其配体CD200在B细胞恶性肿瘤、黑色素瘤和肺癌中高表达，但在正常细胞中分布有限。研究团队假设CD200R1-CD200可能是一个特异性更高的治疗靶点，并开始探索其在巨噬细胞吞噬中的作用及分子机制。

       研究团队通过质谱分析小鼠骨髓来源巨噬细胞（BMDMs）中的CD11b（促吞噬受体Mac-1的αM亚单位），发现CD200R1与CD11b存在物理关联，提示其可能直接调控吞噬作用。

Figure 1. CD200R1与CD11b的物理关联

       为验证这一假设，团队使用抗体阻断CD200或CD200R1，测试其对CD200阳性肿瘤细胞系（如WEHI-231、A20、J558和TUBO）的吞噬影响。实验表明，阻断CD200R1-CD200显著增强了巨噬细胞对这些肿瘤细胞的吞噬能力。阻断后15分钟内，巨噬细胞的肌动蛋白极化显著增加，表明抑制作用是直接的，而非通过间接炎症反应。

Figure 2. CD200R1阻断增强巨噬细胞吞噬能力

       实验还验证了CD200R1-CD200对多种促吞噬受体的调控作用。例如，CD200阻断增强了IgG调理的WEHI-231细胞的吞噬（依赖Fc受体），以及J558细胞的非调理吞噬（依赖SLAMF7）。此外，CD200阻断增强了补体C3bi触发的CD11b介导的吞噬。

Figure 3. CD200R1-CD200对促吞噬受体的调控

       为进一步确认，团队进行了基因敲除实验。缺乏CD200R1的巨噬细胞或缺乏CD200的WEHI-231细胞均表现出增强的吞噬能力，与抗体阻断结果一致。这些实验证实，CD200R1-CD200轴是巨噬细胞吞噬的关键抑制因子。

体内抗肿瘤效果

       团队在RAG-1敲除小鼠（缺乏T细胞和B细胞，以排除其他免疫效应）中测试了CD200R1-CD200阻断的抗肿瘤效果。实验植入WEHI-231（肝脏肿瘤）和A20（皮下肿瘤）细胞，使用CD200抗体结合IgG调理抗体治疗。结果显示，CD200阻断显著减少了肿瘤体积、重量和免疫细胞浸润，延长了小鼠生存时间。清除巨噬细胞后，抗肿瘤效果消失，证明其依赖巨噬细胞。

Figure 4. CD200阻断的体内抗肿瘤效果

       团队发现联合阻断CD200R1-CD200和SIRPα-CD47比单一阻断更有效，显著增强了吞噬能力和抗肿瘤效果，表明两种检查点的协同作用可提高治疗效率。

人类相关性

       团队分析了人类巨噬细胞中CD200R1的表达，发现其在未激活的单核细胞来源巨噬细胞中表达较低，但在IL-4诱导的抗炎性M2型巨噬细胞中显著上调。M2型巨噬细胞常见于肿瘤微环境，提示CD200R1在免疫抑制中的重要性。CD200在人类B细胞恶性肿瘤和部分实体瘤（如黑色素瘤、肺癌）中高表达，且与较差预后相关，支持其作为治疗靶点的潜力。

Figure 5. 人类巨噬细胞中CD200R1的表达

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