窥见病毒融合的“第一步”：科学家捕捉ACE2介导的冠状病毒早期融合中间体

新冠病毒（SARS-CoV-2）自2019年末爆发以来，对全球公共卫生造成了巨大的影响，病毒通过刺突蛋白（S蛋白）与宿主细胞的ACE2(血管紧张素转换酶2)受体结合实现感染，这一过程涉及复杂的膜融合机制，从初始的ACE2受体结合到S1亚单位脱落，最终形成六螺旋束（6-HB）结构，促进病毒与宿主细胞膜的融合。然而，S蛋白在ACE2结合与S1脱落之间的早期融合中间态（early fusion intermediate）的结构和功能特性尚不清楚，这成为抗病毒药物开发中的关键知识空白。针对这一问题，复旦大学邢立晓研究小组在《Cell》期刊发表的研究“Early Fusion Intermediate of ACE2-Using Coronavirus Spike Acting as an Antiviral Target”通过结构生物学、细胞实验和动物模型，系统解析了ACE2依赖性冠状病毒S蛋白的早期融合中间态，揭示其作为抗病毒靶点的潜力，为开发新型抗病毒策略提供了重要依据。

Fig 1. Graphical abstract

S蛋白早期融合中间态的结构解析

研究团队首先利用低温电子显微镜（Cryo-EM）技术，成功解析了ACE2诱导的S蛋白早期融合中间态（E-FIC-S-ACE2复合物）的结构。发现S蛋白在ACE2诱导下形成独特构象，暴露出HR1结构域，这一结构在膜融合中起关键作用，是一个潜在的抗病毒靶点。HR1的暴露为设计针对融合过程的抑制剂提供了结构基础。

Fig 2. SARS-CoV-2 S三聚体在E-FIC中的冷冻电镜结构

新型抗病毒候选物ALSE的开发与特异性验证

基于此发现，他们设计了一种靶向HR1的蛋白分子ALSE，旨在特异性阻断融合过程。体外实验表明，ALSE对ACE2依赖性冠状病毒表现出显著的抑制活性，但在非ACE2依赖性病毒中无抑制效果，显示出高度特异性，这一发现表明，E-FIC是新冠病毒感染的独特靶点，ALSE通过靶向HR1有效阻断病毒入侵。利用荧光聚焦形成实验进一步验证了ALSE对真实冠状病毒的抑制和病毒颗粒灭活活性，证明其潜在的广谱抗病毒能力。

ALSE在动物模型中的抗病毒效能

• 为评估ALSE的体内疗效，在表达人源ACE2的转基因小鼠模型中，研究评估了吸入给药的ALSE对SARS-CoV-2 BA.2.5变异株感染的治疗效果。结果显示，与对照组相比，ALSE吸入给药组显著降低小鼠肺部病毒载量，且未观察到显著的促炎性细胞因子表达。
• 通过H&E染色分析，ALSE未引起肺、脾和肾等器官的明显组织损伤，显示出良好的安全性。荧光成像进一步揭示，ALSE在肺部具有较长的半衰期，表明其适合吸入给药以实现局部高浓度。此外，ALSE的体内抗原性较低，未诱发显著的抗体反应，提示其良好的生物安全性。

融合机制的深入探索

此外，研究通过分析S2亚单位切割位点（S2’ site）对ACE2诱导的HR1塌陷（collapse）的影响，揭示了S蛋白融合构象转换的动态分子机制。确认了S2’位点切割是HR1暴露和膜融合的关键步骤。研究还通过EKT肽和抗HR1抗体的结合实验，验证了HR1在融合过程中的动态暴露特性，进一步支持其作为抗病毒靶点的可行性。

尽管研究取得了重要突破，但仍存在局限性。实验中使用的S蛋白构建缺乏跨膜区域，限制了对完整融合过程的模拟。此外，未能获得高分辨率E-FIC-PG复合物结构，且缺乏非人灵长类模型的验证，未来需进一步优化实验设计。

ACE2靶点介绍

ACE2（Angiotensin-Converting Enzyme 2）是一种广泛表达于人类肺、肾、心脏等组织中的膜结合型金属蛋白酶，主要功能是通过催化血管紧张素II（Ang II）转化为血管紧张素1-7（Ang1-7），调节血管紧张素-肾素系统（RAS），从而控制血压、炎症和组织纤维化等生理过程。在冠状病毒感染中，ACE2作为SARS-CoV-2等病毒的受体，通过与S蛋白的受体结合域（RBD）结合，介导病毒进入宿主细胞。S蛋白与ACE2的结合触发构象变化，启动膜融合过程，是病毒感染的关键步骤。

近年来，ACE2作为抗冠状病毒药物开发的靶点备受关注。研究主要集中在以下几个方向：

       1.   中和抗体与可溶性ACE2（从堵门到诱敌深入）：开发针对S蛋白-ACE2相互作用的中和抗体（如Regeneron和阿斯利康开发的抗S蛋白双抗体），直接封锁S蛋白与ACE2结合，阻止病毒进入细胞；或可溶性ACE2蛋白作为诱饵，吸引病毒结合，从而失去感染能力（如Apeiron Biologics的APN01项目）。

       2.   小分子抑制剂：小分子药物更具口服潜力和低成本优势。多个团队尝试从天然产物和药物库中筛选阻断S蛋白–ACE2相互作用的分子（如英国Exscientia团队借助AI筛选出的EXS4318，已进入临床前研究），显示出良好的结合阻断能力。

       3.   融合抑制剂：如本文所述，针对S蛋白融合中间态（如HR1）的抑制剂为抗病毒药物设计提供了新思路。

       4.   ACE2调控疗法：通过上调或下调ACE2表达，探索其在病毒感染和炎症调控中的双重作用。但是ACE2的双重角色（病毒受体与生理调节因子）使得其靶向药物设计需平衡抗病毒效果与潜在的生理副作用。

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abinScience作为一家专注于生命科学研究的供应商，创立于法国斯特拉斯堡，依托该地区卓越的科研创新生态，专注于高质量生命科学试剂的研发与生产。abinScience提供多种与ACE2靶点相关的高质量研究产品，包括：

       1.   ACE2重组蛋白：用于体外结合实验、结构研究及药物筛选。

       2.   抗ACE2抗体：包括单克隆抗体和多克隆抗体，适用于Western Blot、ELISA、免疫荧光等实验，助力解析ACE2的功能和表达。

       3.   S蛋白相关试剂：如S蛋白RBD片段及全长蛋白，用于研究S蛋白-ACE2相互作用。

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参考文献

Xing, L., et al. (2025). Early fusion intermediate of ACE2-using coronavirus spike acting as an antiviral target. Cell, 706, 1-18.