甲亢与 Graves 病：从病理机制到新一代免疫靶向疗法

甲状腺功能亢进症（简称甲亢）（Hyperthyroidism）是一种常见的内分泌疾病，指甲状腺激素（T4和T3）分泌过多，导致机体代谢率升高和新陈代谢加速的临床综合征。最常见类型为Graves病（GD），占所有甲亢病例的80-90%。GD是一种自身免疫性疾病，由促甲状腺激素受体（TSHR）刺激性自身抗体（TRAb）引起，导致甲状腺过度分泌激素。其他原因包括毒性结节性甲状腺肿、亚急性甲状腺炎等。全球甲亢患病率为0.5%，年发病率约50/10万。女性发病率高于男性（女:男≈5-10:1），峰值年龄30-50岁。临床表现包括心悸、易出汗、体重减轻、颤动、焦虑、月经不调等，重症可致心律失常或骨质疏松。

Figure 1. Graves病的发展

Graves病的核心是自身免疫失耐受：B细胞产生针对促甲状腺激素受体（TSHR）的刺激性抗体（TRAb/TSAb）。TSHR是G蛋白偶联受体（7次跨膜结构），TSAb结合其细胞外亮氨酸富集域（LRD），激活Gαs/cAMP通路，导致甲状腺细胞增生和T3/T4过度合成。TSHR晶体结构显示，TSAb与阻断型抗体（如K1-70）结合位点不同：刺激性抗体偏向N端凹面，阻断性抗体则更靠N端，解释了功能差异。遗传因素（HLA-DR3、PTPN22、CTLA-4、CD40、FCRL3等）+环境触发（吸烟、压力、感染、碘过量）共同导致T/B细胞活化失控。Treg细胞减少、Th17细胞增多进一步放大炎症。

Figure 2. 在甲状腺炎背景下，导致格雷夫斯病发展的因素简要概述

80年来，抗甲状腺药物（ATD，如甲巯咪唑）是Graves病（GD）唯一的药物治疗手段，主要通过抑制甲状腺激素合成实现对症控制，却无法针对自身免疫病因根治，复发率高达50%左右。如今，针对TSHR信号通路、免疫细胞活化及循环抗体的病因靶向疗法正快速涌现，已有多款进入临床试验阶段，展现出潜在的"疾病修饰"潜力，有望实现更高缓解率、降低复发，并减少终身甲减风险。

Figure 3. Graves病甲状腺功能亢进症管理中新兴治疗策略的示意图

1. TSHR直接阻断（核心病因靶向）

K1-70（人源单克隆TSHR阻断抗体）是首个直接靶向促甲状腺激素受体（TSHR）的生物制剂，作为高亲和力TSHR拮抗剂（blocking monoclonal antibody），其核心作用机制是特异性竞争性抑制TSAb（甲状腺刺激抗体）及TSH与TSHR的结合，从而阻断下游Gαs/cAMP信号激活，抑制甲状腺滤泡细胞增生和T3/T4过度合成。

TSHR属于G蛋白偶联受体（GPCR），其胞外区含亮氨酸富集重复域（LRD）和铰链区。晶体结构解析显示，刺激性TSAb（如M22）主要结合LRD凹面的偏C端区域，诱导受体构象激活；而K1-70则更偏向N端结合，其抗原结合表面呈不规则电荷分布（一侧酸性、一侧碱性），通过空间位阻和直接竞争完全阻断TSH/TSAb的配体结合位点，使TSHR维持非活性构象，无法招募G蛋白或β-arrestin，从而阻断cAMP产生和下游激素合成/细胞增殖信号。

Figure 4. Graves病新兴疗法的作用机制

2. FcRn抑制剂（降低循环IgG/TRAb水平，减少抗体循环）

batoclimab（IMVT-1401）：是FcRn（新生Fc受体）抑制剂类药物，代表Graves病（GD）治疗从"对症抑制甲状腺激素合成"转向"病因清除致病性TRAb（TSH受体抗体）"的重大突破，是首个显示明确"疾病修饰"潜力的疗法。FcRn在酸性内体环境中与IgG（包括致病性TRAb）结合，防止其进入溶酶体降解，并将其再循环回血液循环，从而延长IgG半衰期。batoclimab作为高亲和力人源单克隆抗体，竞争性阻断FcRn与IgG Fc段的结合，使未结合的IgG被溶酶体快速降解，导致循环IgG（及TRAb）水平大幅下降，进而减少TSHR刺激、恢复甲状腺功能。

Figure 5. FcRn介导的再循环过程为单体型IgG或小型IgG免疫复合物提供了较长的半衰期，而多聚体型IgG免疫复合物则会被降解

IMVT-1402（优化版新一代FcRn抑制剂）：较batoclimab具有更高选择性、更优药代动力学和安全性（避免部分剂量相关的白蛋白下降等问题），可实现同等或更深IgG降低，同时剂量更低、给药更便捷。

3. 其他靶向免疫疗法（阻断免疫细胞活化与抗体产生）

iscalimab（抗CD40单抗，CFZ533）是人源化IgG1单克隆抗体，特异性靶向CD40分子。CD40-CD40L共刺激通路是B细胞活化、成熟及抗体产生（包括TRAb）的关键上游信号。iscalimab通过阻断APC（抗原呈递细胞）表面的CD40与活化T细胞CD40L的结合，抑制T细胞依赖的B细胞激活、增殖和浆细胞分化，从而显著减少TSHR刺激性抗体（TRAb/TSAb）的产生，而不引起B细胞耗竭或全身免疫抑制。

ATX-GD-59（TSHR肽抗原特异性免疫疗法）：两种TSHR免疫显性表位（apitopes）的合成肽混合物，专为诱导抗原特异性免疫耐受设计。通过模拟TSHR关键表位，呈递给T细胞，优先诱导调节性T细胞（Treg）活化与扩增，同时抑制自身反应性T/B细胞克隆，从而恢复对TSHR的免疫耐受，减少TRAb产生（而非非特异性免疫抑制）。

BAFF抑制剂（如belimumab）：是人源化IgG1单克隆抗体，特异性靶向B细胞活化因子（BAFF/BLyS）。BAFF是B细胞存活、成熟及向浆细胞分化的关键细胞因子。belimumab结合可溶性BAFF，阻断其与BAFF-R、TACI、BCMA受体的交互，导致BAFF依赖的幼稚B细胞凋亡，减少成熟B细胞及浆细胞数量，从而降低TRAb等自身抗体产生。

Figure 6. Graves病的发病机制及近期最有望疗法的作用机制

4. 甲状腺眼病（GO）专属靶向治疗

GO是GD最常见眼外表现（25-30%患者），发病机制涉及TSHR与IGF-1R串扰、炎症细胞因子（如IL-6）及纤维化。

teprotumumab（IGF-1R单抗）：是首个获FDA批准并专门针对Graves眼病（GO）的生物制剂，目前适应症已扩展至无论活动期或慢性期中重度GO。GO发病核心是TSHR与IGF-1R在眼眶成纤维细胞表面的串扰。TSAb激活TSHR后，通过IGF-1R信号放大下游通路，导致透明质酸合成增加、脂肪生成增强及炎症细胞因子释放，最终引起眼眶组织扩张、眼球突出和炎症。teprotumumab作为高亲和力人源化IgG1单克隆抗体，特异性阻断IGF-1R，切断这一串扰，抑制成纤维细胞活化、透明质酸沉积及脂肪细胞分化，从而从病因层面减少眼眶体积扩张。

tocilizumab（IL-6R阻断剂）：是IL-6信号通路特异性抑制剂，作为糖皮质激素抵抗或复发性中重度活动性GO的二线重要选项。IL-6是GO炎症级联反应的关键驱动因子，可促进眼眶成纤维细胞分泌透明质酸、诱导Th17细胞分化并放大TSHR-IGF-1R串扰。tocilizumab通过阻断膜结合及可溶性IL-6R，抑制下游STAT3信号通路，显著降低炎症细胞因子风暴、减少眼眶组织水肿和纤维化，实现糖皮质激素sparing效果。

Figure 7. GO的发病机制和免疫治疗策略

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